聊聊醫(yī)療器械注冊單元合并后，設計變更和試生產(chǎn)那些事兒。作為一名整天跟器械注冊打交道的“老伙計”，我太理解你在準備資料時碰到這種調(diào)整的糾結了。本來按兩個單元準備的妥妥的，現(xiàn)在突然發(fā)現(xiàn)可以合并成一個單元申報，看似省事了，但仔細一看，產(chǎn)品A和B從里到外都變了樣——原材料換了、結構改了、包裝滅菌方式不同了、工藝流程調(diào)整了、作業(yè)文件更新了、性能指標也不一樣了，甚至之前做的兩套設計開發(fā)驗證資料都擺在那兒了。這情況，到底要不要走設計變更流程？試生產(chǎn)是不是得重頭再來？別急，咱們結合法規(guī)和實際經(jīng)驗，一步步理清楚。

之前按照兩個注冊單元準備產(chǎn)品A和產(chǎn)品B的注冊申報資料，現(xiàn)產(chǎn)品A和產(chǎn)品B可以按照一個注冊單元進行申報。如果產(chǎn)品A和產(chǎn)品B按照一個注冊單元進行申報，兩個產(chǎn)品的原材料、結構、包裝方式、滅菌方式、工藝流程、作業(yè)指導文件、性能指標等均發(fā)生變化，所有設計開發(fā)驗證資料有兩套，針對上述情況，需要進行設計開發(fā)變更嗎？需要重新做試生產(chǎn)嗎？

一、 核心問題：設計開發(fā)變更跑不掉

首先，咱們得直面一個關鍵問題：必須進行設計開發(fā)變更！為什么呢？這可不是拍腦袋決定的，法規(guī)要求擺在那兒。

你提到的情況，產(chǎn)品A和產(chǎn)品B合并成一個注冊單元申報，但它們的“原材料、結構、包裝方式、滅菌方式、工藝流程、作業(yè)指導文件、性能指標等均發(fā)生變化”。這可不是小修小補，這是產(chǎn)品設計輸出的核心要素發(fā)生了系統(tǒng)性、根本性的改變。

1.看看《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（這可是國家藥監(jiān)局發(fā)布的硬杠杠）第三十七條是怎么說的：“企業(yè)應當對設計和開發(fā)的更改進行識別并保持記錄。必要時，應當對設計和開發(fā)更改進行評審、驗證和確認，并在實施前得到批準。” 這里的關鍵詞是“必要時”。什么時候是“必要”時？緊接著它又明確：“當選用的材料、零件或者產(chǎn)品功能的改變可能影響到醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性時，應當評價因改動可能帶來的風險，必要時采取措施將風險降低到可接受水平，同時應當符合相關法規(guī)的要求?！?/p>

2.你描述的變化，原材料、結構、包裝、滅菌、工藝、性能指標都變了，這哪一項不是直接關系到產(chǎn)品的安全性（比如滅菌不徹底？材料生物相容性？結構強度？）和有效性（比如性能指標達不到？新工藝不穩(wěn)定？）呢？

3.北京市醫(yī)療器械審評檢查中心發(fā)布的《北京市醫(yī)療器械審評檢查新300問》（下冊）第261問，幾乎就是針對你這個場景的：“之前按照兩個注冊單元準備產(chǎn)品A和產(chǎn)品B的注冊申報資料，現(xiàn)產(chǎn)品A和產(chǎn)品B可以按照一個注冊單元進行申報。如果產(chǎn)品A和產(chǎn)品B按照一個注冊單元進行申報，兩個產(chǎn)品的原材料、結構、包裝方式、滅菌方式、工藝流程、作業(yè)指導文件、性能指標等均發(fā)生變化...針對上述情況，需要進行設計開發(fā)變更嗎？” 雖然答案沒直接寫在證據(jù)里，但結合上面提到的規(guī)范要求，審評機構的關注點顯然在于這些變化是否觸發(fā)變更程序。

4.你手里現(xiàn)有的兩套設計開發(fā)驗證資料，是分別針對原來獨立的A和B產(chǎn)品的?，F(xiàn)在要把它們“揉”成一個新產(chǎn)品（即使名稱可能沿用A或B，或者叫AB組合包，但實質已是新設計），原有的驗證結果還能直接代表這個融合后、且各項要素都變化了的新產(chǎn)品嗎？顯然不能！你需要基于這個新的、合并后的產(chǎn)品設計，重新評估哪些設計輸出（技術要求、圖紙、工藝、檢驗方法等）需要調(diào)整，這就是設計變更的過程。

所以，結論非常明確：必須啟動正式的設計開發(fā)變更程序。你需要識別具體哪些地方變了（不僅僅是技術參數(shù)，包括所有受影響的文件），對這些變更進行評審（評估影響、風險）、驗證（證明變更后的設計輸出能滿足輸入要求）、確認（證明最終產(chǎn)品滿足預期用途），并且在實施前得到批準。

二、 試生產(chǎn)：重新做是大概率事件

搞清楚了設計變更跑不掉，那試生產(chǎn)要不要重做？答案是：幾乎肯定需要重新做試生產(chǎn)。原因同樣基于法規(guī)和實際需求：

1.法規(guī)的硬性要求：《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》第三十三條明確規(guī)定：“設計和開發(fā)的結果向生產(chǎn)轉換時應當進行驗證。” 注意，這里說的是“驗證”，而試生產(chǎn)（或稱為工藝驗證、過程確認）是驗證設計和開發(fā)結果能否成功、穩(wěn)定地轉化為批量生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)。 更重要的是，在你提供的依據(jù)里明確寫著：“...依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》，當注冊申請人識別有新的顧客需求、新的法規(guī)要求輸入時，應當對原有輸出的設計和開發(fā)結果進行變更，對設計和開發(fā)更改進行評審、驗證和確認，在實施前得到批準，并組織開展擬申報產(chǎn)品的試生產(chǎn)。” 這里最后一句是關鍵——“并組織開展擬申報產(chǎn)品的試生產(chǎn)。” 既然你進行了重大的設計開發(fā)變更（評審、驗證、確認都做了），那么作為變更實施和確認的重要部分，開展針對這個擬申報的新產(chǎn)品（即合并后的產(chǎn)品）的試生產(chǎn)，就是法規(guī)邏輯的必然要求。

2.變化的本質要求：你描述的變化太全面、太深入了：

（1）原材料/結構/包裝/滅菌方式變化：直接影響產(chǎn)品的生物相容性、無菌屏障、貨架壽命、運輸穩(wěn)定性等。新材料的加工性能、新結構的裝配難度、新包裝的密封性、新滅菌方式對產(chǎn)品的影響，都需要在實際生產(chǎn)環(huán)境中用真實的設備和流程去驗證。

（2）工藝流程變化：這是生產(chǎn)轉換的核心！新的工序、參數(shù)、設備設置，不通過試生產(chǎn)跑幾批，怎么知道工藝穩(wěn)定不穩(wěn)定？怎么知道作業(yè)指導書寫得對不對？怎么培訓工人？

（3）作業(yè)指導文件變化：文件改了，不等于工人就會做了、做對了。試生產(chǎn)是檢驗文件可操作性和培訓效果的最佳時機。

（4）性能指標變化：合并后產(chǎn)品的性能要求可能與A或B單獨時都不同。試生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，必須能穩(wěn)定地滿足這些新的性能指標要求，這需要實際生產(chǎn)批次的數(shù)據(jù)來支撐。

（5）兩套驗證資料：它們證明的是A和B各自符合舊的設計要求，無法代表合并后的新產(chǎn)品在真實生產(chǎn)條件下的表現(xiàn)。

3.注冊申報的支撐需求：申報注冊單元時，需要提供證明產(chǎn)品質量管理體系有效運行、產(chǎn)品能穩(wěn)定生產(chǎn)的證據(jù)。試生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、工藝參數(shù)監(jiān)控記錄、環(huán)境監(jiān)控記錄等）、試生產(chǎn)產(chǎn)品的檢驗報告（尤其是全性能檢驗）、工藝驗證/確認報告，都是申報資料中極其重要的組成部分。沒有這些基于當前設計和當前生產(chǎn)條件的試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，審評老師如何相信你能穩(wěn)定生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品？

因此，綜合法規(guī)要求和實際操作的必然性，必須針對這個按照一個注冊單元申報的、各項要素均發(fā)生變化的“新產(chǎn)品”，重新組織開展試生產(chǎn)。這次試生產(chǎn)的目標非常明確：驗證你經(jīng)過設計變更后的產(chǎn)品設計，能在你的生產(chǎn)線上穩(wěn)定地、符合質量要求地生產(chǎn)出來，并滿足其安全性和有效性的要求。這就像粉煤灰陶粒、瀝青固化低放廢液、HVI500基礎油等產(chǎn)品在研發(fā)后都需要通過試生產(chǎn)來驗證工藝可行性一樣，是產(chǎn)品實現(xiàn)的關鍵一步。

三、 總結：按部就班，合規(guī)第一

咱們最后再系統(tǒng)梳理一下重點：

1.必須進行設計開發(fā)變更：因為產(chǎn)品A和B合并成一個注冊單元后，其原材料、結構、包裝方式、滅菌方式、工藝流程、作業(yè)指導文件、性能指標等核心要素均發(fā)生了變化，這些變化直接關系到產(chǎn)品的安全性和有效性。依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（第三十四條、第三十七條），必須對設計和開發(fā)更改進行識別、評審、驗證、確認，并在實施前得到批準。

2.必須重新做試生產(chǎn)：設計開發(fā)變更是試生產(chǎn)的前提。更重要的是，依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（第三十三條）以及你提供的明確依據(jù)——“依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》，當注冊申請人識別有新的顧客需求、新的法規(guī)要求輸入時，應當對原有輸出的設計和開發(fā)結果進行變更，對設計和開發(fā)更改進行評審、驗證和確認，在實施前得到批準，并組織開展擬申報產(chǎn)品的試生產(chǎn)。” 這些重大變化意味著原有的生產(chǎn)工藝驗證已不適用，必須通過新的試生產(chǎn)來驗證變更后的設計能否成功、穩(wěn)定地轉化為批量生產(chǎn)，并為注冊申報提供關鍵證據(jù)。

總之，面對這種注冊單元合并且設計要素全面變化的情況，絕對不能心存僥幸。老老實實走設計變更流程，扎扎實實重新做試生產(chǎn)，是確保產(chǎn)品合規(guī)、安全有效、最終能夠成功注冊上市的必由之路。這個過程雖然會增加一些工作量，但能從根本上規(guī)避未來生產(chǎn)和監(jiān)管中的巨大風險，是非常值得投入的。希望這篇解析能幫你理清思路，順利完成申報！