聊聊體外診斷試劑（IVD）做臨床試驗(yàn)時(shí)，為啥要特別“盯緊”產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，以及具體要關(guān)注哪些點(diǎn)。這可不是小事兒，說(shuō)明書(shū)就是產(chǎn)品的“操作指南”和“承諾書(shū)”，臨床試驗(yàn)做得好不好、最后能不能順利注冊(cè)，說(shuō)明書(shū)里的內(nèi)容能不能被驗(yàn)證，那可是關(guān)鍵。簡(jiǎn)單說(shuō)，臨床試驗(yàn)就是要證明，說(shuō)明書(shū)里寫(xiě)的那些功能、要求、限制，在實(shí)際操作中是真的靠譜、能實(shí)現(xiàn)的。

預(yù)期用途

說(shuō)明書(shū)里開(kāi)宗明義就得說(shuō)清楚這試劑是干嘛用的。它測(cè)的是啥指標(biāo)（比如血糖、某個(gè)病毒抗原、特定基因突變）？主要用來(lái)輔助診斷啥病、評(píng)估啥狀態(tài)、還是監(jiān)測(cè)治療效果？目標(biāo)人群是哪些人（比如孕婦、新生兒、特定疾病患者）？在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，選用的受試者、采集的樣本、要驗(yàn)證的疾病譜，都得跟這個(gè)預(yù)期用途嚴(yán)絲合縫地對(duì)上。 比如，說(shuō)明書(shū)說(shuō)用于早期肝癌篩查，那臨床試驗(yàn)納入的人群和樣本就得包含肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群和早期患者，不能光用晚期病人或者健康人來(lái)湊數(shù)。 法規(guī)上，《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》對(duì)預(yù)期用途的表述有明確要求，得科學(xué)、準(zhǔn)確、無(wú)歧義。

適用樣本類(lèi)型

這點(diǎn)特別重要！試劑是測(cè)血清、血漿、全血、尿液、唾液、還是組織切片？說(shuō)明書(shū)里必須寫(xiě)得明明白白。 臨床試驗(yàn)中用的樣本，必須100%來(lái)自說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)的這些類(lèi)型。比如，說(shuō)明書(shū)說(shuō)適用血清和EDTA抗凝血漿，那你用肝素抗凝血漿做的結(jié)果就不能算數(shù)，必須單獨(dú)驗(yàn)證或者排除掉。 樣本類(lèi)型錯(cuò)了，整個(gè)檢測(cè)結(jié)果可能就不可靠了。像血?dú)夥治鲱?lèi)產(chǎn)品，審評(píng)時(shí)通常依據(jù)驗(yàn)證內(nèi)容，明確適用樣本類(lèi)型為動(dòng)脈全血，如果你說(shuō)還能測(cè)靜脈血或毛細(xì)血管血，那就得拿出充分的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

樣本抗凝劑

如果用的是血液樣本，抗凝劑種類(lèi)（像EDTA、肝素、枸櫞酸鈉這些）直接影響樣本狀態(tài)和檢測(cè)結(jié)果。說(shuō)明書(shū)里得規(guī)定清楚用哪種抗凝劑。 在臨床前研究階段，廠(chǎng)家就需要驗(yàn)證不同抗凝劑是否適用、對(duì)檢測(cè)結(jié)果有啥影響。 通常，如果前期驗(yàn)證證明說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)的幾種抗凝劑效果差不多，臨床試驗(yàn)里就不需要專(zhuān)門(mén)分組，混著用符合要求的就行。但如果不同抗凝劑導(dǎo)致結(jié)果差異很大，甚至參考值都變了，那臨床試驗(yàn)就得分開(kāi)研究、分別收集樣本了。 試驗(yàn)方案和報(bào)告里，樣本用的啥抗凝劑必須記錄清楚。

樣本保存及處理要求

樣本不是采來(lái)就能馬上測(cè)的。說(shuō)明書(shū)里會(huì)規(guī)定樣本采集后多久內(nèi)要檢測(cè)、保存溫度是冷藏（2-8℃）還是冷凍（-20℃或更低）、能不能反復(fù)凍融、運(yùn)輸有啥條件。 臨床試驗(yàn)執(zhí)行時(shí)，必須嚴(yán)格按照這些要求來(lái)操作樣本。比如說(shuō)明書(shū)說(shuō)樣本在2-8℃只能保存24小時(shí)，你放了兩天再測(cè)，這結(jié)果就不能用來(lái)支持說(shuō)明書(shū)了。 試驗(yàn)方案里得詳細(xì)寫(xiě)出樣本采集、處理、保存、運(yùn)輸?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），確保每一步都按說(shuō)明書(shū)來(lái)。

樣本處理用配套試劑及其他配套試劑

很多檢測(cè)不是光靠一個(gè)試劑盒就能完成的，尤其像核酸檢測(cè)，通常需要配套的核酸提取試劑盒。說(shuō)明書(shū)里必須列出這些必需的配套試劑。 臨床試驗(yàn)中，必須使用說(shuō)明書(shū)指定的配套試劑來(lái)處理樣本和進(jìn)行檢測(cè)。 比如考核試劑（就是你要注冊(cè)的新產(chǎn)品）說(shuō)明書(shū)指定了用A品牌的提取試劑，你在臨床試驗(yàn)里就不能圖方便用B品牌的，否則整個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)的性能就變了，結(jié)果不能證明你產(chǎn)品的真實(shí)性能。 法規(guī)強(qiáng)調(diào)，體外診斷試劑的性能評(píng)價(jià)（包括臨床試驗(yàn)）必須在其聲明的完整“檢測(cè)系統(tǒng)”（包括試劑、儀器、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、配套試劑）下進(jìn)行。

適用機(jī)型

試劑是在什么儀器上運(yùn)行的？說(shuō)明書(shū)里要明確列出兼容的具體儀器型號(hào)。 臨床試驗(yàn)必須在這些指定的儀器型號(hào)上進(jìn)行操作。你不能在一個(gè)沒(méi)在說(shuō)明書(shū)里列出來(lái)的儀器上跑試驗(yàn)，然后說(shuō)結(jié)果有效。 不同儀器間的性能差異（比如溫控精度、加樣精度、光學(xué)系統(tǒng)）可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。所以，驗(yàn)證和臨床試驗(yàn)用的儀器，必須和未來(lái)上市后用戶(hù)用的保持一致。這點(diǎn)在《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》里也有體現(xiàn)。

試驗(yàn)方法

說(shuō)明書(shū)里會(huì)詳細(xì)描述檢測(cè)的操作步驟：樣本怎么預(yù)處理、試劑怎么配制加樣、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間）、檢測(cè)流程（比如是手工操作還是上機(jī)自動(dòng)運(yùn)行）。 臨床試驗(yàn)的所有操作細(xì)節(jié)，必須和說(shuō)明書(shū)里寫(xiě)的試驗(yàn)方法一模一樣。 臨床試驗(yàn)方案里得把每一步的操作SOP寫(xiě)得極其詳細(xì)，確保所有參與試驗(yàn)的研究人員，在不同的研究中心，都能按照同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)、同一個(gè)說(shuō)明書(shū)要求來(lái)做。 任何偏離說(shuō)明書(shū)方法的操作，都可能使數(shù)據(jù)無(wú)效。

結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)

樣本測(cè)完了，數(shù)據(jù)怎么解讀？是看顏色變化、測(cè)光密度值、還是儀器自動(dòng)出數(shù)值？陽(yáng)性、陰性、灰區(qū)怎么界定？有沒(méi)有計(jì)算公式？說(shuō)明書(shū)里都要明確給出判讀標(biāo)準(zhǔn)。 臨床試驗(yàn)中，對(duì)每份樣本結(jié)果的判定，必須嚴(yán)格依據(jù)說(shuō)明書(shū)規(guī)定的這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。 不能試驗(yàn)中用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明書(shū)里又寫(xiě)另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。比如一個(gè)膠體金試劑，說(shuō)明書(shū)規(guī)定T線(xiàn)肉眼可見(jiàn)且比C線(xiàn)深才算陽(yáng)性，那臨床試驗(yàn)判讀時(shí)就必須按這個(gè)來(lái)，不能自己調(diào)低標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)，必須能充分支持說(shuō)明書(shū)里聲稱(chēng)的這個(gè)判讀標(biāo)準(zhǔn)的有效性和可靠性。

局限性

沒(méi)有哪個(gè)檢測(cè)是萬(wàn)能的。說(shuō)明書(shū)里會(huì)指出產(chǎn)品的局限性：哪些情況可能導(dǎo)致假陽(yáng)性或假陰性？哪些干擾物質(zhì)會(huì)影響結(jié)果？檢測(cè)的靈敏度、特異性在什么水平？ 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行，要有意識(shí)地關(guān)注并驗(yàn)證這些局限性是否真實(shí)存在、程度如何。 比如說(shuō)明書(shū)提到高血脂樣本可能干擾結(jié)果，臨床試驗(yàn)里就需要納入一定比例的高血脂樣本，看看實(shí)際影響有多大。這些結(jié)果都要能支持說(shuō)明書(shū)里對(duì)局限性的描述。 把局限性寫(xiě)清楚，既是科學(xué)態(tài)度的體現(xiàn)，也是對(duì)使用者的保護(hù)，避免誤診誤判?！扼w外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》明確要求說(shuō)明書(shū)中需包含“檢驗(yàn)方法的局限性”。

總結(jié)

總而言之，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過(guò)程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過(guò)程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的一致性，無(wú)論是試驗(yàn)體外診斷試劑還是對(duì)比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類(lèi)型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機(jī)型、試驗(yàn)方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說(shuō)明書(shū)規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求操作，臨床試驗(yàn)檢測(cè)過(guò)程及結(jié)果應(yīng)能支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的聲稱(chēng)內(nèi)容。