咱們很多做體外診斷試劑研發(fā)注冊的朋友，可能會遇到這樣一種情況：自己公司辛辛苦苦研發(fā)了一個新試劑，用的是全新的檢測方法學（比如別人都用化學發(fā)光法，咱用的是全新的生物傳感器技術），一看產(chǎn)品屬于國家發(fā)布的《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》（以下簡稱“目錄”）里的產(chǎn)品，心里挺高興，覺得能省掉麻煩的臨床試驗了。但同時發(fā)現(xiàn)，雖然屬于同品種（檢測同一個項目，比如血清葡萄糖），國內(nèi)已經(jīng)有其他方法學的產(chǎn)品上市了，自己的是“全新方法學”。這時候，問題就來了：我這個新方法學的試劑，真的能免臨床試驗嗎？如果能免，那在證明產(chǎn)品安全有效時，能不能拿市場上已有的、不同方法學的產(chǎn)品來做對比呢？這兩個問題，在注冊申報中非常關鍵，直接關系到申報路徑和資料準備。別擔心，咱們國家藥監(jiān)局發(fā)布的權威文件，對這些問題有明確的規(guī)定。下面，我就結合這些規(guī)定，一步步給大家講清楚。

一、 全新方法學的試劑是否免于臨床試驗？

答案是：可以免于進行臨床試驗。

聽起來可能有點意外，方法都全新了還能免臨床？關鍵在于您提到的那個前提條件：該檢測試劑屬于《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》中的產(chǎn)品。這個“目錄”是國家藥監(jiān)局基于產(chǎn)品風險、成熟度等因素綜合評估后發(fā)布的，目的是優(yōu)化審評審批流程。

只要您的產(chǎn)品符合目錄中對該產(chǎn)品的描述（比如檢測項目、預期用途等），即使您采用了全新的方法學，它仍然屬于目錄涵蓋的范圍。目錄本身通常“無特殊說明時不區(qū)分方法學”。 也就是說，目錄的免臨床資格，主要看產(chǎn)品是不是目錄里描述的那個東西（檢測什么、用來干嘛），而不是具體怎么做出來的（方法學）。只要您的產(chǎn)品被目錄覆蓋了，那么按規(guī)定，它就有資格申請免于臨床試驗。

不過，免臨床不代表不需要做臨床評價。免臨床只是說不用像傳統(tǒng)臨床試驗那樣在多家醫(yī)院招募大量受試者進行復雜研究。取而代之的是，您需要按照專門的技術指導原則，完成一份詳實的臨床評價報告。這份報告的核心，就是要用非臨床試驗的數(shù)據(jù)，充分證明您的產(chǎn)品是安全、有效的，能滿足它宣稱的預期用途。

這份臨床評價工作，必須嚴格遵循國家藥監(jiān)局發(fā)布的《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》（國家藥監(jiān)局通告2021年第74號）的要求來進行。 這是最核心的法規(guī)依據(jù)。所以，總結一下：全新方法學不是障礙，只要產(chǎn)品在目錄內(nèi)，就可以免臨床，但必須按《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》完成臨床評價。

二、 能否將已上市同品種產(chǎn)品（方法學不同）作為對比試劑？

答案是：可以，并且是推薦的主要途徑之一。

既然免臨床了，但還要做臨床評價來證明產(chǎn)品性能，那怎么證明呢？最主要的一個方法，就是拿您的試劑（咱們叫它“待評價試劑”或“考核試劑”）和已經(jīng)在國內(nèi)合法上市的產(chǎn)品（叫“對比試劑”）做頭對頭的比較，也就是“方法學比對研究”。

這里大家最關心的就是：對比試劑必須和我的方法學一樣嗎？不一樣行不行？法規(guī)和技術指導原則給出了非常明確的答案：對比試劑不強制要求要和考核試劑方法學或檢驗原理一致。

也就是說，您的試劑用的是全新的生物傳感器法，而市場上已有的產(chǎn)品用的是傳統(tǒng)的化學發(fā)光法或者酶法，只要這個已有的產(chǎn)品滿足以下幾個關鍵條件，它就可以被選作您的對比試劑：

1.境內(nèi)已經(jīng)取得上市許可：這是硬性要求。對比試劑必須是在中國境內(nèi)已經(jīng)獲得醫(yī)療器械注冊證并上市銷售的產(chǎn)品。您需要提供這個對比試劑的境內(nèi)注冊信息（如注冊證號）和說明書作為依據(jù)。

2.與待評價試劑具有相同的預期用途：這是核心。預期用途包括檢測什么項目（被測物）、用在什么樣本類型（血清、血漿、尿液等）、用來診斷/監(jiān)測/預后什么疾病或狀態(tài)、適用人群是什么。簡單說，就是兩者在說明書里寫的“是干什么用的”要完全一致。

3.對于定量試劑，對比試劑與待評價試劑的檢測結果應具有相同的計量單位或二者之間的計量單位可相互轉(zhuǎn)化：因為您是定量試劑盒，比較的是具體的數(shù)值結果。這就要求兩個試劑檢測結果的單位得一樣（比如都是 mmol/L），或者能通過公認的換算關系準確轉(zhuǎn)換（比如一個是 mg/dL，另一個是 mmol/L，但兩者有明確的換算系數(shù)）。這樣才能放在一起進行統(tǒng)計分析，看數(shù)值偏差有多大。

4.優(yōu)先選擇與待評價試劑檢測結果偏差較小的試劑，不建議選擇性能劣于待評價試劑的作為對比試劑：這條是指導性的最佳實踐。選對比試劑時，盡量挑那些臨床上公認性能比較好的、質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。如果對比試劑本身性能就比較差（比如精密度不好、線性范圍窄），用它來比，即使您的試劑很好，也可能因為對比試劑的“拖累”而顯得結果不夠理想，增加了評價難度和風險。所以，選一個“好對手”很重要。

因此，回到您的問題，即使國內(nèi)已上市的同品種產(chǎn)品用的是不同方法學，只要它滿足上述四個條件（特別是境內(nèi)上市、相同預期用途、計量單位匹配），它就可以被選作您這個全新方法學試劑的對比試劑，用于方法學比對研究。這是法規(guī)明確允許且鼓勵的方式。當然，您也可以選擇與參考測量程序/診斷準確度標準進行比較（如果適用且可行），但選擇已上市產(chǎn)品作為對比試劑通常是更實際、更常見的做法。

三、 總結與關鍵操作要點

針對您公司研發(fā)的基于全新方法學、但屬于《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》的二類定量檢測試劑盒：

1.免臨床資格：產(chǎn)品在目錄內(nèi)，即可免于進行傳統(tǒng)的臨床試驗。

2.臨床評價要求：必須嚴格按照國家藥監(jiān)局《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》（2021年第74號通告）的要求，完成臨床評價工作。

3.對比試劑選擇（核心）：可以且通常需要選擇境內(nèi)已上市的同品種產(chǎn)品作為對比試劑進行方法學比對研究。對比試劑不強制要求要和考核試劑方法學或檢驗原理一致，但需滿足以下條件：

（1）境內(nèi)已經(jīng)取得上市許可；

（2）與待評價試劑具有相同的預期用途；

（3）對于定量試劑，對比試劑與待評價試劑的檢測結果應具有相同的計量單位或二者之間的計量單位可相互轉(zhuǎn)化；

（4）優(yōu)先選擇與待評價試劑檢測結果偏差較小的試劑，不建議選擇性能劣于待評價試劑的作為對比試劑。

4.方法學比對實施：確定了合適的對比試劑后，需精心設計并執(zhí)行方法學比對研究。這包括：

（1）樣本要求：選擇能代表預期適用人群、覆蓋檢測范圍（特別是醫(yī)學決定水平附近）、包含可能干擾因素的臨床樣本。根據(jù)指導原則，對于定量試劑，通常建議至少納入100例有效樣本。樣本類型需與申報一致。

（2）試驗過程：應進行編盲、隨機檢測，設立合理的試驗持續(xù)時間（考慮日間變異），并貫穿內(nèi)部質(zhì)量控制。

（3）數(shù)據(jù)分析：對離群值進行合理處理，選擇合適的統(tǒng)計方法（如Passing-Bablok回歸、Bland-Altman分析等）評價兩者的一致性/偏倚，判斷是否滿足預設的可接受標準。

5.評價報告：最終形成完整的臨床評價報告，清晰描述待評價試劑與對比試劑的比對情況、試驗過程、數(shù)據(jù)分析和結論，證明待評價試劑的安全有效性。

記住，雖然免臨床減輕了負擔，但臨床評價工作絲毫不能馬虎。特別是選擇對比試劑時，務必嚴格核查其是否符合四個關鍵條件，并確保方法學比對研究的設計和執(zhí)行科學嚴謹、數(shù)據(jù)真實可靠。吃透《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》，是順利完成這類產(chǎn)品注冊申報的關鍵。