最近有朋友咨詢關(guān)于大便潛血（FOB）定性檢測試劑盒（膠體金法）注冊技術(shù)要求制定的問題。具體情況是：某公司準(zhǔn)備申請注冊這類產(chǎn)品，他們在設(shè)置企業(yè)陰性參考品時(shí)，已經(jīng)包含了需要考察的交叉反應(yīng)物和干擾物質(zhì)。而國家藥監(jiān)局在2024年6月17日新發(fā)布了《大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）》，里面明確要求技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)包含“分析特異性”。這就讓人困惑了：既然企業(yè)參考品里已經(jīng)考慮了這些因素，在正式報(bào)批的技術(shù)要求文件里，是不是就可以不單獨(dú)列出“分析特異性”這個(gè)指標(biāo)了呢？這個(gè)問題確實(shí)涉及到法規(guī)理解和具體操作，咱們今天就來詳細(xì)聊聊。

第一步：明確核心法規(guī)要求

要回答這個(gè)問題，最關(guān)鍵的是吃透兩個(gè)文件：最新的產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則和它引用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

1.《大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）》這份文件是2024年6月剛更新的，具有最新的指導(dǎo)效力。它里面白紙黑字地寫著：“產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1713-2020膠體金免疫層析法的要求；大便潛血（FOB）定性檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）的主要性能指標(biāo)應(yīng)包括：外觀、膜條寬度、液體移行速度、檢出限、分析特異性、陰陽性參考品符合率、重復(fù)性、批間差等。”這意思很清楚，對于膠體金法做的FOB試劑盒，報(bào)上去的技術(shù)要求里，“分析特異性”是必須包含的性能指標(biāo)之一。這是大前提。

2.YY/T 1713-2020《膠體金免疫層析法檢測試劑盒》這個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是所有膠體金法試劑盒（包括FOB）都要遵守的通用要求。指導(dǎo)原則明確說了技術(shù)要求要符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn) 。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)很重要，它詳細(xì)規(guī)定了膠體金試劑盒要做哪些測試、怎么測試、標(biāo)準(zhǔn)是什么。

第二步：理解YY/T 1713-2020中關(guān)于分析特異性的關(guān)鍵注解

上面說了指導(dǎo)原則要求必須包含“分析特異性”，但問題焦點(diǎn)在YY/T 1713-2020標(biāo)準(zhǔn)里關(guān)于“分析特異性”的一條特殊說明。我們得仔細(xì)看看標(biāo)準(zhǔn)原文是怎么說的。

在YY/T 1713-2020標(biāo)準(zhǔn)的第4.1.8條“分析特異性(適用時(shí))”下面，有一個(gè)非常重要的 “注”：

“注：如在陰性/陽性參考品符合率對交叉反應(yīng)物已有相關(guān)要求，此項(xiàng)可不適用。”

這句話是解開疑惑的關(guān)鍵鑰匙。它的意思是：如果企業(yè)在設(shè)置自己的陰性參考品和陽性參考品時(shí)，已經(jīng)把這些容易引起交叉反應(yīng)的物質(zhì)和干擾物質(zhì)考慮進(jìn)去了，并且用這些參考品去測試“陰性/陽性參考品符合率”這個(gè)指標(biāo)時(shí)，已經(jīng)包含了對抗這些交叉/干擾物質(zhì)能力的考核，那么，在技術(shù)要求里，“分析特異性”這個(gè)單獨(dú)的項(xiàng)目就可以不用再重復(fù)體現(xiàn)了。

簡單說就是：企業(yè)參考品的設(shè)計(jì)如果能覆蓋分析特異性的核心要求（主要是交叉反應(yīng)和干擾），就可以用“符合率”指標(biāo)替代“分析特異性”指標(biāo)。

第三步：企業(yè)陰性參考品的設(shè)計(jì)是關(guān)鍵

現(xiàn)在問題就轉(zhuǎn)到企業(yè)自己設(shè)置的參考品上了。根據(jù)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)要求 ，企業(yè)設(shè)置的陰性參考品不是隨便弄幾個(gè)陰性樣本就行，它需要科學(xué)設(shè)計(jì)，尤其要包含能真正挑戰(zhàn)試劑盒抗干擾能力的樣本：

1.必須包含交叉反應(yīng)物：像容易和血紅蛋白混淆的物質(zhì)，比如肌紅蛋白（存在于肌肉中），這是重點(diǎn)考察對象。如果試劑盒把肌紅蛋白也誤檢成血紅蛋白（潛血陽性），那就出大問題了。

2.必須包含干擾物質(zhì)：常見的有維生素C（可能抑制反應(yīng)）、動(dòng)物血紅蛋白（比如吃了紅肉）、某些含過氧化物酶的蔬菜（如蘿卜、西藍(lán)花）、鐵劑、某些中藥成分等。這些物質(zhì)在真實(shí)樣本中可能大量存在，試劑盒必須能“無視”它們，只在真正的人體消化道出血（人血紅蛋白）時(shí)才顯示陽性。

3.濃度設(shè)定要合理：這些干擾物/交叉反應(yīng)物的濃度不能太低，要模擬甚至略高于臨床上可能遇到的最高濃度，這樣才能真正檢驗(yàn)試劑盒的抗干擾能力。

第四步：結(jié)論與操作建議

綜合以上法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐要求，可以明確回答最初的問題：

在制定該FOB試劑盒（膠體金法）的技術(shù)要求性能指標(biāo)時(shí)，如果企業(yè)設(shè)置的陰性參考品確實(shí)科學(xué)、充分地包含了所有需要考察的交叉反應(yīng)物和干擾物質(zhì)，并且通過“陰性/陽性參考品符合率”這個(gè)指標(biāo)的測試（例如要求陰性符合率≥90%等），能夠有效驗(yàn)證試劑盒對這些物質(zhì)的抗干擾能力（即分析特異性的核心要求），那么，在正式提交注冊的產(chǎn)品技術(shù)要求文件中，可以依據(jù)YY/T 1713-2020標(biāo)準(zhǔn)4.1.8條的注解，選擇不單獨(dú)列出“分析特異性”這一性能指標(biāo)。

但是，必須注意以下幾點(diǎn)：

1.嚴(yán)格遵循指導(dǎo)原則引用標(biāo)準(zhǔn)的要求：技術(shù)要求正文中必須明確寫明符合YY/T 1713-2020標(biāo)準(zhǔn)。

2.詳細(xì)說明企業(yè)參考品的組成與依據(jù)：在技術(shù)要求的附錄或研究資料中，必須清晰、完整地列出陰性參考品中包含的所有交叉反應(yīng)物和干擾物質(zhì)的種類、來源、濃度及其設(shè)定的臨床依據(jù)。要證明這些物質(zhì)的選擇和濃度是合理的、覆蓋了臨床常見和高風(fēng)險(xiǎn)情況。這是省略“分析特異性”指標(biāo)的前提和關(guān)鍵證據(jù)。

3.確?！胺下省敝笜?biāo)能覆蓋分析特異性要求：“陰性參考品符合率”的測試方法和接受標(biāo)準(zhǔn)（如檢測X份含干擾物的陰性參考品，假陽性結(jié)果≤Y份，符合率≥Z%）必須能充分證明試劑盒在面對這些特定干擾物時(shí)的特異性表現(xiàn)。這個(gè)測試結(jié)果本身就體現(xiàn)了分析特異性。

4.在注冊申報(bào)資料中充分闡述理由：在分析性能評(píng)估報(bào)告或產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說明中，應(yīng)明確指出：依據(jù)YY/T 1713-2020標(biāo)準(zhǔn)4.1.8條的注解，因企業(yè)陰性參考品已包含對XXX（具體列出關(guān)鍵交叉反應(yīng)物和干擾物）的檢測要求，并通過陰性參考品符合率進(jìn)行了驗(yàn)證，故在產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中未單獨(dú)列出“分析特異性”。

總結(jié)一下：

可以，指導(dǎo)原則原文“產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1713-2020膠體金免疫層析法的要求；大便潛血（FOB）定性檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）的主要性能指標(biāo)應(yīng)包括：外觀、膜條寬度、液體移行速度、檢出限、分析特異性、陰陽性參考品符合率、重復(fù)性、批間差等?！倍鳼Y/T 1713-2020中4.1.8分析特異性提到“注：如在陰性/陽性參考品符合率對交叉反應(yīng)物已有相關(guān)要求，此項(xiàng)可不適用”。 這清楚地說明，只要企業(yè)參考品的設(shè)計(jì)科學(xué)、充分地覆蓋了分析特異性（主要是交叉反應(yīng)和干擾）的驗(yàn)證要求，并通過“符合率”指標(biāo)進(jìn)行考核，那么在最終的技術(shù)要求文件中，“分析特異性”這一項(xiàng)是可以不單獨(dú)體現(xiàn)的。核心在于企業(yè)參考品的設(shè)計(jì)是否過硬，以及是否在注冊資料中提供了充分、清晰的說明和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。