附件：熱濕交換器注冊技術審查指導原則（2020年第39號）.doc

熱濕交換器注冊技術審查指導原則
（2020年第39號）

本指導原則旨在為申請人進行熱濕交換器（HME）產(chǎn)品注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對熱濕交換器產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017第104號）中管理類別為Ⅱ類的熱濕交換器，分類編碼為08-05-04（呼吸、麻醉和急救器械-呼吸、麻醉、急救設備輔助裝置-熱濕交換器）。通常由儲水儲熱材料和殼體組成，包括一個進氣口和一個出氣口，通過保留患者呼氣中部分水分和熱量，并在吸氣過程中將其返回到呼吸道的器械。用于提高輸送給呼吸道的氣體中的水分含量和溫度。

二、技術審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求，可采用相關國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和適用范圍為依據(jù)命名。如熱濕交換器、熱濕交換過濾器。根據(jù)產(chǎn)品一次性使用或者滅菌情況，產(chǎn)品名稱中可帶有“一次性使用”或“無菌”字樣。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品通常由外殼、濾芯（如有）、熱濕交換介質(zhì)和接口等組成。

圖1
1-機器端口；2-輔助端口；3-外殼；4-熱濕交換介質(zhì)；5-患者端口

圖2
1-患者端口；2-外殼；3-熱濕交換介質(zhì)；4 -機器端口

圖3
1-患者端口；2-外殼；3-熱濕交換介質(zhì)；4-輔助端口

（三）產(chǎn)品工作原理

熱濕交換器是一種保溫保濕氣道管理工具，可以將病人呼出氣體中的熱量和水分部分地儲存起來，再利用這些熱量和水分對新進入的氣體進行加溫及濕化。

呼氣時，來自病人的溫濕氣體進入熱濕交換器的內(nèi)側(cè)面，濕氣凝結(jié)，同時釋放的熱量在熱濕交換介質(zhì)中得以保存。吸氣時，外部干燥的氣體進入熱濕交換器，在熱濕交換器內(nèi)得到濕化和溫熱，然后進入肺內(nèi)，如此往復循環(huán)，不斷利用呼氣中的熱度和濕度來溫熱和濕化吸入的氣體。

產(chǎn)品如聲稱具有過濾功能，應說明過濾作用（如過濾微粒、細菌及病毒過濾等）及其原理。

（四）注冊單元劃分的原則

注冊單元劃分參照《總局關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（2017年第187號），著重考慮產(chǎn)品的技術原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標、適用范圍等因素。

（五）產(chǎn)品適用的相關標準

表1 相關產(chǎn)品標準

注：本指導原則中標準適用最新版本，下同。聲稱產(chǎn)品具有過濾功能的，應選用相應適用的標準。

上述標準包括了注冊產(chǎn)品技術要求中通常涉及到的標準。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的特點引用其他適用的國家、行業(yè)標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術要求時是否引用了與產(chǎn)品相關的國家標準、行業(yè)標準，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^查閱其提交的研究資料，對是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。

其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術要求中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/禁忌癥

熱濕交換器用于提高輸送給呼吸道的氣體中的水分含量和溫度。

禁忌癥：
　　1.呼吸道有大量泡沫或黏稠分泌物、脫水、咳血癥或呼吸道損傷的病人禁用。
　　2.對于嚴重肺功能不全等不能耐受通路阻力增加者禁用。
　　3.對本產(chǎn)品材料過敏者禁用。

（七）產(chǎn)品的主要風險

1.風險分析方法
　　1.1在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下；
　　1.2風險判定及分析應包括：對于患者的危險（源）；對于操作者的危險（源）；對于環(huán)境的危險（源）；
　　1.3風險形成的初始原因應包括：人為因素包括不合理的操作；產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、原材料、綜合危險（源）；環(huán)境條件；
　　1.4風險判定及分析考慮的問題包括：產(chǎn)品原材料生物學危險（源）；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；使用可能存在的危險（源）等。

2.風險分析清單
　　熱濕交換器產(chǎn)品的風險管理報告應符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：
　　2.1產(chǎn)品安全性特征判定是否準確（依據(jù)YY/T 0316-2016附錄C）；
　　2.2危險（源）分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316-2016附錄E）；
　　2.3風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄E對“熱濕交換器產(chǎn)品”已知或可預見的風險進行判定，產(chǎn)品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危險（源），企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2 產(chǎn)品主要危險（源）

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應詳述產(chǎn)品技術要求中主要性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及的研究性資料、文獻資料和標準文本。如適用的國家標準、行業(yè)標準中有不采納的條款，應將不采納的條款及其理由予以闡明。

應研究的產(chǎn)品基本性能至少包括YY/T 0735.1-2009或YY/T 0735.2-2010規(guī)定的性能。

對于聲稱產(chǎn)品具有過濾功能的，企業(yè)應提出相應安全性、有效性的要求。

潮氣量小于250mL的熱濕交換器，申請人應確定評價方法或者參考YY/T 0735.1-2009或YY/T 0735.2-2010，并調(diào)整試驗參數(shù)。

2.生物相容性研究

應描述熱濕交換器與人體間接接觸部件的材料，以及接觸的性質(zhì)和時間，參照《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審評指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）、GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》的要求對其進行生物相容性評價。

3.滅菌工藝及潔凈控制工藝研究

3.1按GB 18278.1-2015《醫(yī)療保健品滅菌 濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》、GB/T 18279.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015《醫(yī)療器械保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18280.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》、GB 18281.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第2部分：環(huán)氧乙烷滅菌用生物指示物》、GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》、GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程確認的要求》、YY/T 1267-2015《適用于環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械的材料評價》或者適用其他滅菌方式材料評價的標準、YY/T 0698系列標準等要求提交滅菌研究資料。

如果滅菌方式會導致有害物質(zhì)殘留，應進行相關評價。如熱濕交換介質(zhì)等易吸附環(huán)氧乙烷，環(huán)氧乙烷殘留量超標會產(chǎn)生相應危害。

3.2潔凈供應的熱濕交換器微生物限度、環(huán)境及管理要求及檢查方法可結(jié)合申報產(chǎn)品的危險性程度和臨床使用最不利情況參照GB 15982-2012《醫(yī)院消毒衛(wèi)生標準》及《中華人民共和國藥典》提交研究資料。

4.效期和包裝研究

4.1產(chǎn)品有效期和包裝研究情況可通過實時老化或加速老化試驗獲得。加速老化試驗可參照YY/T 0681和YY/T 0698系列標準、GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》、GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》。使用的包裝材料為醫(yī)用級別。

4.2申請人應提交包裝研究資料，依據(jù)有關國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進行分析研究和評價。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌或潔凈控制過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性。

（九）產(chǎn)品技術要求的主要性能指標

擬定產(chǎn)品技術要求應符合《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）的相關規(guī)定，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）要求編寫。

本條款給出熱濕交換器的產(chǎn)品基本技術性能指標，但并未給出定量要求，企業(yè)可參考相應的國家標準、行業(yè)標準，如YY/T 0735.1-2009《麻醉和呼吸設備 濕化人體呼吸氣體的熱濕交換器（HME） 第1部分:用于最小潮氣量為250mL的HME》、YY/T 0735.2-2010《麻醉和呼吸設備 用于加濕人體呼吸氣體的熱濕交換器（HMEs） 第2部分:用于氣管切開術患者的250mL以上潮氣量的HMEs》，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術特點制定相應的技術要求。產(chǎn)品技術要求不得低于YY/T 0735.1-2009、YY/T 0735.2-2010等適用的相應國家/行業(yè)標準要求。

1.物理性能

一般應包括熱濕交換器患者端口接頭、附加端口（呼吸輔助裝置的接頭/呼吸附件接頭、輔助端口）、水分損失（不同潮氣量的水分損失應予以評價）、壓降、氣體泄漏、順應性、外觀等。其中氣體泄漏、順應性不適用于連接氣管切開插管的熱濕交換器。

2.化學性能

根據(jù)不同材料特性，由企業(yè)對化學性能提出要求。用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應規(guī)定環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

3.微生物要求

若以無菌形式提供，應進行無菌檢驗。

非無菌供應一次性使用的產(chǎn)品，若產(chǎn)品使用前不需要進行消毒、滅菌處理，應對其微生物限度進行評價，同時可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進行檢測。

4.若產(chǎn)品包含其他附加功能（如過濾性能），應結(jié)合產(chǎn)品功能、結(jié)構(gòu)制定相關性能要求。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

1.同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。其功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復雜、風險最高。

2.典型產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的技術結(jié)構(gòu)、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。若一個型號不能覆蓋，除選擇典型型號進行全性能檢驗外，還應選擇其他型號進行差異性檢驗。不同材料的熱濕交換介質(zhì)、不同型號規(guī)格（成人、兒童等）需要差異性檢驗。

同一規(guī)格型號的產(chǎn)品檢驗時“水分損失”、“壓降”應覆蓋不同潮氣量、氣體流量。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關要求

1.應提供原材料質(zhì)控信息，包括但不限于：原材料來源、供應商信息、原材料規(guī)范化學名稱/牌號、安全性數(shù)據(jù)/化學品安全說明書、原材料符合標準/藥典/醫(yī)用級證明、成分分析報告/檢驗報告/接受準則。

2.應當明確熱濕交換器生產(chǎn)工藝流程，注明關鍵工序和特殊過程，并說明其過程控制點。

3.有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況，相關的生產(chǎn)環(huán)境應符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）的相關要求。

4.詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

5.對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量，提交對殘留量、可揮發(fā)物質(zhì)總量的控制措施和接受標準以及安全性驗證報告。例如鄰苯二甲酸酯等應有限量要求。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）提交臨床評價資料。

與《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號，以下簡稱《目錄》）中，序號為345“一次性使用熱濕交換器/過濾器”相同的產(chǎn)品可免于進行臨床試驗。申請人需提交申報產(chǎn)品相關信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比說明。

若無法證明申報產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術審查指導原則》其他路徑開展相應工作，提供符合要求的臨床評價資料。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

企業(yè)應提供相關信息。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》的要求。同時應注意以下要求：

1.使用前，應檢查產(chǎn)品是否完好，如有破損禁止使用。
　　2.打開包裝，檢查包裝內(nèi)器械是否完好無損。
　　3.將本產(chǎn)品病人端與通氣類器械連接，另一端連接呼吸管路（連接氣管切開插管的熱濕交換器用于完全自主呼吸患者，不用連接呼吸設備），盡量靠近患者。
　　4.具有吸痰孔的連接氣管切開插管的熱濕交換器可通過吸痰孔進行定期吸痰。
　　5.廢棄產(chǎn)品應根據(jù)醫(yī)院或當?shù)匦l(wèi)生主管部門的相關規(guī)定，由有資質(zhì)或經(jīng)授權的機構(gòu)進行無害化處理。
　　6.僅限專業(yè)人員使用，使用時嚴格按照操作規(guī)程要求進行。
　　7.使用過程中應加強呼吸道管理和監(jiān)測，監(jiān)測呼吸節(jié)律、頻率、血氧飽和度及心率，警惕缺氧和窒息表現(xiàn)。出現(xiàn)異常時，應檢查熱濕交換器是否通暢，阻塞時應及時更換，或根據(jù)病人病情依照醫(yī)院制定的應急預案進行處理。
　　8.使用過程中還需密切關注患者呼吸道情況，一旦發(fā)現(xiàn)痰液黏稠或結(jié)痂的情況，就要采取主動加濕或其他措施。
　　9.預期與呼吸管路、吸痰管、吸氧管等配合使用，必須保證配合使用的器械滿足標準接口要求。
　　10.使用無氣囊的氣管插管或氣管切開插管，插管周圍有漏氣現(xiàn)象會降低加濕效果。
　　11.切勿給熱濕交換器添加水分。
　　12.防止壓降不可接受的增加。
　　13.使用過程中壓降會發(fā)生變化，連接氣管切開插管的熱濕交換器通氧量會發(fā)生變化。
　　14.如產(chǎn)品中含有鄰苯二甲酸酯，應提示對兒童的風險，包括處于妊娠中的嬰兒或哺乳期女性。
　　15.提供的信息可包括接頭標準、重量、內(nèi)部容積、最長推薦使用時間，其他信息可參照YY/T0735.1或者YY/T0735.2第7章的要求。
　　16.如發(fā)生過敏，應立即停止使用，并及時采取相應的處置措施。

三、審查關注點

（一）重點關注產(chǎn)品技術要求編寫的規(guī)范性，引用標準的適用性、準確性、有效性，是否結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)制定相應的性能指標。性能指標的確定能否滿足產(chǎn)品的安全有效。
　?。ǘ┲攸c關注注冊申請人的產(chǎn)品研究資料是否全面、準確，是否體現(xiàn)其安全性、有效性。
　?。ㄈ┡R床評價資料是否符合《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求。
　?。ㄋ模┊a(chǎn)品檢驗報告：應關注檢測的典型型號是否覆蓋所有性能要求，檢驗報告所附照片中的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、標識標簽等信息，是否與其他申報資料描述相同。
　?。ㄎ澹┰摦a(chǎn)品若采用環(huán)氧乙烷滅菌，關注環(huán)氧乙烷殘留量。
　　（六）若聲稱產(chǎn)品具有過濾功能，產(chǎn)品技術要求中應制定相關性能要求。

四、編寫單位

河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗研究院

參與單位：
　　廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心
　　河南省食品藥品審評查驗中心
　　內(nèi)蒙古自治區(qū)食品藥品審評查驗中心