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低頻電療儀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第39號）

本指導(dǎo)原則旨在給出低頻電療儀注冊系統(tǒng)的、具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于審評人員對低頻電療儀上市前的安全性和有效性進行準(zhǔn)確、高效的評價，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究開發(fā)和生產(chǎn)管理。

本指導(dǎo)原則系對低頻電療儀的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料，還應(yīng)遵循相關(guān)法規(guī)。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系，以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）（以下簡稱《目錄》），本指導(dǎo)原則適用于《目錄》中分類編碼為09（物理治療器械）-01（電療設(shè)備器具）-03（低中頻治療設(shè)備）中所述的使用1kHz以下的低頻電流，通過電流流經(jīng)人體組織，使人體發(fā)生電化學(xué)和/或電生理反應(yīng)的設(shè)備，管理類別為Ⅱ類；也適用于《目錄》中分類編碼為20（中醫(yī)器械）-02（中醫(yī)治療設(shè)備）-01（穴位電刺激設(shè)備）通以1kHz以下的微量低頻脈沖電流，通過電極對人體穴位或特定部位進行治療的設(shè)備，管理類別為Ⅱ類。

本指導(dǎo)原則不適用于三類醫(yī)療器械，比如電極置于體內(nèi)對組織進行電刺激的，以及用于改善失眠、焦慮、抑郁癥狀的低頻電療儀等。

在組合式設(shè)備中，其低頻電療部分亦適用本指導(dǎo)原則，其余附加部分應(yīng)符合相應(yīng)的專用標(biāo)準(zhǔn)，本指導(dǎo)原則未涉及相關(guān)要求。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品的命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號），采用《目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上的通用名稱。產(chǎn)品名稱應(yīng)以體現(xiàn)產(chǎn)品的工作原理、技術(shù)結(jié)構(gòu)特征、功能屬性為基本準(zhǔn)則。

如“低頻治療儀”、“神經(jīng)和肌肉刺激器”、“低周波治療儀”、 “電針治療儀”、“電子針療儀”等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點確定結(jié)構(gòu)組成，通常由主機（信號產(chǎn)生及控制裝置）、電源裝置（內(nèi)置或外置）、電極及其他附屬部件組成。

申請人應(yīng)描述設(shè)備所有組件及附件，應(yīng)提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成的實物圖片或示意圖。對于多種型號規(guī)格的產(chǎn)品應(yīng)列表說明各型號之間的所有異同。

如設(shè)備具有需要組合使用的其他設(shè)備（如有電氣或者通信連接的設(shè)備），應(yīng)提供接口設(shè)計說明，以及對應(yīng)的組合使用設(shè)備的詳細說明。

產(chǎn)品組成示例：

圖1 產(chǎn)品示例圖

注：上述結(jié)構(gòu)組成及示意圖僅供參考，具體產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成應(yīng)根據(jù)實際產(chǎn)品確定。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

1、產(chǎn)品工作原理：

醫(yī)學(xué)上頻率在1000Hz以下的脈沖電流稱作低頻電流或低頻脈沖電流。應(yīng)用低頻脈沖電流作用于人體來治療疾病的方法稱為低頻電療法。目前在物理治療行業(yè)，主要將低頻電療法劃分為神經(jīng)肌肉電刺激療法（NMES）、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法（TENS）、功能性電刺激療法（FES）中醫(yī)電針療法（EA）和中醫(yī)導(dǎo)平療法。

神經(jīng)肌肉電刺激療法（NMES，又稱電體操療法）：是采用低頻脈沖電流刺激神經(jīng)或肌肉產(chǎn)生收縮達到治療作用的方法。刺激運動神經(jīng)可引起較大的募集活動，激活較多的肌纖維，肌肉發(fā)生收縮，增強肌力；刺激失神經(jīng)支配的肌肉，可保持肌肉性能和質(zhì)量，有利于運動功能的恢復(fù)，電刺激后肌肉發(fā)生節(jié)律性收縮，肌肉收縮的泵效應(yīng)可增強肌肉的血液循環(huán)，減輕水腫，防止肌肉萎縮的發(fā)生，防止纖維化、硬化和痙攣；刺激中樞性癱瘓的肌肉時，肌肉的收縮可向中樞輸入皮膚感覺、運動覺、本體感覺的信息沖動，促進中樞運動控制功能的恢復(fù)和正常運動模式的重建；刺激平滑肌可提高平滑肌的張力，鍛煉肌肉。

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法（TENS）：也稱為周圍神經(jīng)粗纖維電刺激療法，是一種以治療疼痛為主的無損傷性治療方法。通過儀器產(chǎn)生持續(xù)的、平衡雙向波形，一般為變形方波。頻率一般為1~150Hz，脈寬為0.04~0.5ms可調(diào)（僅供參考）。

功能性電刺激（FES）：利用一定強度的低頻脈沖電流，通過預(yù)先設(shè)計的程序來刺激一組或多組肌肉，誘發(fā)肌肉運動或模擬肌肉自主運動，以達到改善或恢復(fù)被刺激肌肉或肌群功能的目的。頻率一般為1~100Hz，脈沖波的通電/斷電比大多為1:1~1:3之間，波升/波降通常取1~2s，表面電極電流強度一般為0~100mA，肌肉電極電流強度一般為0~20mA（僅供參考）。

中醫(yī)電針療法（EA）：是指在毫針的基礎(chǔ)上，通以一定波幅的電流，使其在原來毫針刺激的基礎(chǔ)上，加上不同波幅的電刺激，以代替用手不斷運針?biāo)a(chǎn)生的人工機械振蕩，使機體處于較持續(xù)的刺激狀態(tài)，從而提高療效。其作用原理是指在極短時間內(nèi)出現(xiàn)電壓和電流的突然變化，即電量的突然變化構(gòu)成了電的脈沖，由于脈沖電對機體產(chǎn)生電的生理效應(yīng)，維持較長時間的針感。

中醫(yī)導(dǎo)平療法（又稱經(jīng)絡(luò)刺激導(dǎo)平療法）：是根據(jù)中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)理論，結(jié)合現(xiàn)代生物電子運動平衡理論，通過與患者直接接觸的電極，對體表穴位或特定部位以無創(chuàng)方式施加不小于峰值1500V高壓低頻脈沖電信號，輸通病灶區(qū)及相應(yīng)的經(jīng)絡(luò)配穴點，在體內(nèi)形成強電流回路，進行超強刺激、超導(dǎo)激活，促成人體自由電子形成有秩序的運動，使肌體內(nèi)病理經(jīng)絡(luò)的導(dǎo)通量由不平衡向平衡轉(zhuǎn)化，以達到疏通經(jīng)絡(luò)，從而治愈疾病的目的。

低頻電療儀產(chǎn)品工作原理舉例如圖2所示。一般包括恒壓和恒流兩種形式。恒壓式低頻電療儀通過微控制單元控制升壓電路升壓后給刺激電路。刺激電路在微控制單元的控制下輸出需要的治療波形給電極片或電針。電針或電極片直接和人體接觸，對人體治療部位產(chǎn)生電刺激。而恒流式低頻電療儀在恒壓的基礎(chǔ)上增加電流輸出的反饋電路，確保作用于人體的電流恒定，不以外部阻抗變化而變化。

（a）恒壓式低頻電療儀工作原理示意圖

（b）恒流式低頻電療儀工作原理示意圖

圖2 低頻電療儀工作原理示意圖

低頻電流分類：（1）按波型有三角波、方波、梯形波、正弦波、階梯波、指數(shù)曲線波等。（2）按有無調(diào)制分為調(diào)制型和非調(diào)制型兩種。應(yīng)用一種低頻電流（調(diào)制電流）去調(diào)制另一種頻率較高的電流（載波電流），使后者的頻率或波幅隨著前者的頻率和波幅發(fā)生相應(yīng)的變化，無線電學(xué)上稱為調(diào)制型低頻電流。（3）按電流方向分為單向和雙向。雙向脈沖波又根據(jù)其兩側(cè)波形、大小分為對稱雙向波、平衡不對稱雙向波和不平衡不對稱雙向波。

調(diào)制波形如下圖3所示，輸出過程波形幅度發(fā)生變化，調(diào)幅范圍為0%~100%。輸出的波形可能是單向波形或正負波形。非調(diào)制波形如圖4所示，輸出過程輸出幅值不發(fā)生變化。

2、產(chǎn)品作用機理：

興奮神經(jīng)肌肉組織：細胞或組織具有對外界刺激產(chǎn)生反應(yīng)的能力。當(dāng)細胞處于興奮狀態(tài)時，在受刺激部位首先出現(xiàn)動作電位，而各種細胞的外部表現(xiàn)如肌肉收縮和腺體分泌等，都是由動作電位觸發(fā)引起的。在細胞接受一次刺激而興奮后的一個短時間內(nèi)，其興奮性產(chǎn)生明顯的變化，即出現(xiàn)絕對不應(yīng)期和相對不應(yīng)期。在絕對不應(yīng)期，無論刺激強度多大，細胞都不能再興奮。不同組織的不應(yīng)期有很大的差異，如神經(jīng)纖維的絕對不應(yīng)期為0.5ms，骨骼肌細胞為2ms，心肌細胞更是高達200~400ms，所以理論上神經(jīng)纖維每秒內(nèi)能產(chǎn)生和傳導(dǎo)的動作電位數(shù)可達2000次，也就是說頻率2000Hz以下的每個脈沖刺激均能使神經(jīng)纖維產(chǎn)生一次興奮。但實際上神經(jīng)纖維在體內(nèi)傳導(dǎo)的沖動頻率，低于理論上可能達到的最大值，一般認為每秒為1000次左右，因此低頻脈沖電流的主要治療作用之一是刺激神經(jīng)肌肉興奮。低頻電流的頻率不斷變化可以興奮神經(jīng)肌肉組織，引起肌肉收縮。而不同類型的低頻電流的波形、強度、持續(xù)時的變化對神經(jīng)肌肉刺激的反應(yīng)也各有不同，達到不同的治療作用。

鎮(zhèn)痛：低頻電流鎮(zhèn)痛的學(xué)說和理論都認為其機制主要是低頻電流通過脊髓和大腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對痛覺的調(diào)制以及神經(jīng)-體液對痛覺的調(diào)節(jié)作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。其作用機制歸納如下：（1）即時鎮(zhèn)痛作用：即時鎮(zhèn)痛作用是電療中和電療后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用。低頻電流→興奮粗（Aβ）纖維→脊髓背角膠質(zhì)區(qū)（SG）細胞興奮→閘門關(guān)閉→痛覺傳入減弱或受阻→鎮(zhèn)痛。低頻電流→SG細胞興奮→γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元→釋放GABA→C纖維末梢Ca2+通道受阻→抑制痛覺的傳入→鎮(zhèn)痛。低頻電流→腦高級中樞內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)→釋放5-HT、阿片肽、GABA、NA等遞質(zhì)→脊髓背外側(cè)束→抑制脊髓背角神經(jīng)元→鎮(zhèn)痛。低頻電流→神經(jīng)沖動→脊髓一皮層感覺區(qū)→干擾痛覺→鎮(zhèn)痛。低頻電流→產(chǎn)生震顫感和肌肉顫動→興奮粗纖維→疼痛的傳導(dǎo)受干擾和受阻→鎮(zhèn)痛。（2）累積性鎮(zhèn)痛作用：多次治療后的累積鎮(zhèn)痛作用，與產(chǎn)生即時鎮(zhèn)痛作用的各種因素和局部血液循環(huán)改善密切相關(guān)。局部血液循環(huán)的改善能減輕局部缺血、缺氧、加速致痛物和酸性代謝產(chǎn)物的清除、減輕組織和神經(jīng)纖維間水腫、改善局部營養(yǎng)代謝，從而消除或減弱了疼痛的刺激因素，達到鎮(zhèn)痛效應(yīng)。（3）電針鎮(zhèn)痛：電針鎮(zhèn)痛的神經(jīng)機制分為外周機制和中樞機制兩種。外周機制原理為：針刺信號是通過穴位深部的感受器及神經(jīng)末梢的興奮傳入中樞的。針刺所興奮的神經(jīng)纖維種類包括Aα、Aβ、Aδ、C這4類。低強度電針的鎮(zhèn)痛作用主要興奮II類（Aβ）纖維和部分III類（Aδ）纖維傳入，通過脊髓節(jié)段痛整合作用實現(xiàn)鎮(zhèn)痛，也有脊髓上機制參與；而高強度電針的鎮(zhèn)痛作用主要是通過興奮Aδ特別是C類（IV類）纖維傳入，通過激活腦內(nèi)中縫大核痛負反饋調(diào)節(jié)機制，發(fā)揮范圍廣而效應(yīng)長的鎮(zhèn)痛作用。中樞機制的原理為：針刺引起的傳入沖動進入脊髓后，主要交叉到對側(cè)脊髓腹外側(cè)束上行，通過激活高位中樞發(fā)放下行抑制沖動來實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。（4）經(jīng)絡(luò)導(dǎo)平鎮(zhèn)痛：生物電位是由“可興奮細胞”的電化學(xué)活動產(chǎn)生的。DNA的自復(fù)制也是一系列分子水平的電化活動所衍化而成。生命系統(tǒng)的控制調(diào)節(jié)主要是正、負反饋雙向性的，依其自控制調(diào)節(jié)的速率、功能和作用不同，可以劃分為神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)。經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的潛在功能可以通過按摩，或?qū)?jīng)絡(luò)施以使人體感到“愉悅”的物理作用而促使其敏化，這正是將經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)稱為亞自控調(diào)節(jié)系統(tǒng)的原由。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了環(huán)腺苷酸（cAMP）——環(huán)烏苷酸（cGMP）這兩種酶是相互拮抗，相互制約的，且是維持一定比例的生命活動過程中的調(diào)節(jié)物質(zhì)，它們都是帶一個負電的有機分子，細胞的免疫反應(yīng)，功能調(diào)節(jié)都因二者濃度的升降變化比例決定，Ca2+ + 也參與調(diào)節(jié)?？梢?，人體自控調(diào)節(jié)和對經(jīng)穴施加外界作用而引起的被動（導(dǎo)發(fā)）自控調(diào)節(jié)，都是“生物電子”活動所致。

改善局部血液循環(huán)：（1）軸突反射：低頻電流刺激皮膚，使神經(jīng)興奮傳入沖動同時沿著與小動脈壁相連的神經(jīng)元之軸突傳導(dǎo)，使小動脈壁松弛而擴張，在治療當(dāng)中和治療后電極下的皮膚淺層輕度充血潮紅。（2）低頻電流刺激神經(jīng)（尤其是感覺神經(jīng)）后，使之釋放出小量的P物質(zhì)和乙酰膽堿等物質(zhì)，引起血管擴張反應(yīng)。（3）皮膚受刺激釋放出組胺，使毛細血管擴張，出現(xiàn)治療后稍長時間的皮膚充血反應(yīng)。（4）電刺激使肌肉產(chǎn)生節(jié)律性收縮，其活動后的代謝產(chǎn)物如乳酸、ADP、ATP等有強烈的擴血管作用，能改善肌肉組織的供血。（5）抑制交感神經(jīng)而引起血管擴張：如間動電流作用于頸交感神經(jīng)節(jié)，可使前臂血管擴張；由低頻電流調(diào)制的干擾電流作用于高血壓患者的頸交感神經(jīng)節(jié)可使血壓下降。（6）改善局部血液循環(huán)，可增加局部營養(yǎng)，促進傷口愈合。小電流具有促進骨折愈合、消炎等作用。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分應(yīng)參照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號），對產(chǎn)品的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)等進行綜合判定。劃分的基本原則如下：

1.不同的電擊防護類型應(yīng)劃分為不同的注冊單元。
　　2.對預(yù)期用途不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。
　　3.主要性能指標(biāo)不能覆蓋、有較大差異的應(yīng)考慮劃分為不同的注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)產(chǎn)品自身特點適用表1中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的部件標(biāo)準(zhǔn)和方法標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進行。首先對引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術(shù)要求時與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對“符合性聲明”中聲明符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)是否齊全、適宜來進行審查。此時，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進行了實質(zhì)性的條款引用。

上述標(biāo)準(zhǔn)如有新版發(fā)布實施，應(yīng)執(zhí)行最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥

1.適用范圍

申報產(chǎn)品的性能參數(shù)和功能應(yīng)能滿足產(chǎn)品適用范圍的要求，適用范圍不應(yīng)超出臨床評價資料所評價的范圍，應(yīng)體現(xiàn)臨床適應(yīng)癥和作用范圍。

例如：
　　該產(chǎn)品對關(guān)節(jié)痛具有鎮(zhèn)痛作用。
　　該產(chǎn)品有改善周圍血液循環(huán)作用。
　　該產(chǎn)品對骨折、傷口愈合有輔助作用。
　　該產(chǎn)品有防止肌肉萎縮的作用。

2.適用人群

應(yīng)明確目標(biāo)患者人群的信息（如成人、兒童），患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，以及使用過程中需要監(jiān)測的參數(shù)、考慮的因素。

3.禁忌癥

低頻電療儀的禁忌癥至少應(yīng)包括以下列舉的內(nèi)容。

出血傾向、凝血功能障礙、急性化膿性炎癥局部、痙攣性麻痹、皮膚破損部位、惡性腫瘤局部、心臟起搏器局部、金屬內(nèi)置物局部、心區(qū)、頸動脈竇部位、嚴重心肝腎功能衰竭、孕婦下腹部、孕婦腰骶部（分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)品除外）。

有腦血管意外后的痙攣期；有嚴重認知障礙的病人；眼部；意識不清，肢體骨關(guān)節(jié)攣縮畸形；神經(jīng)應(yīng)激性的不正常者。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

主要參考YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品的整個生命周期。要體現(xiàn)注冊申請人風(fēng)險管理活動計劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險分析與評價過程。對于上市前風(fēng)險管理中尚未認知的風(fēng)險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進行風(fēng)險評價，采取控制措施，更新風(fēng)險管理文件。

低頻電療儀風(fēng)險分析應(yīng)參考YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求，逐一進行回答，也可以用列表的方式列示。剩余風(fēng)險分析時，一定要分析逐一采取風(fēng)險控制措施后，會不會引入或造成更大的風(fēng)險，若引入新的風(fēng)險，只有新引入風(fēng)險能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險，方能認為風(fēng)險受控。低頻電療儀必須進行風(fēng)險與收益分析，收益大于風(fēng)險時方可接受。

提供低頻電療儀上市前風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

——風(fēng)險管理計劃已被正確地實施。
　　綜合剩余風(fēng)險是可接受的。

——已有恰當(dāng)方法獲得與注冊申請人申報的低頻電療儀產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。
　　應(yīng)隨風(fēng)險管理報告一并附上包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

——產(chǎn)品安全特征清單；

——產(chǎn)品可預(yù)見危險（源）及分析清單（說明危險（源）、可預(yù)見事件序列、危險情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系）；

——風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯報表。

對于風(fēng)險分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險總結(jié)，以及如何將風(fēng)險控制在可接受程度的內(nèi)容。從生物學(xué)危險（源）、機械危險（源）、能量危險（源）、有關(guān)使用的危險（源）、信息危險（源）和維護不周及老化引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施。

1.風(fēng)險分析方法

1.1在對風(fēng)險的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。
　　1.2風(fēng)險判定及分析應(yīng)包括：對于患者的危險（源）、對于操作者的危險（源）和對于環(huán)境的危險（源）。
　　1.3風(fēng)險形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的危險（源），原材料危險（源），綜合危險（源），環(huán)境條件。
　　1.4風(fēng)險判定及分析考慮的問題包括：生物相容性危險（源）；機械危險（源）；能量危險（源）；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準(zhǔn)確性；使用過程可能存在的危險（源）等。

2.風(fēng)險分析清單

低頻電療儀的風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點包括：

2.1產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確（依據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C）。
　　2.2危險（源）分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄E）。
　　2.3風(fēng)險可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄E對該產(chǎn)品已知或可預(yù)見的風(fēng)險進行判定，低頻電療儀產(chǎn)品在進行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括以下的主要危險（源），注冊申請人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，注冊申請人應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

3.產(chǎn)品的主要危險（源）

3.1能量危險（源）

電擊危險（源）：保護接地阻抗，接地不良，對地阻抗大；患者漏電流、外殼漏電流超標(biāo)；系統(tǒng)電介質(zhì)絕緣強度不夠；應(yīng)用部分與帶電部分沒有充分隔離；設(shè)備的電源插頭剩余電壓過高；機器外殼的防護罩封閉不良；設(shè)備沒有足夠的外殼機械強度和剛度；因過大的電流密度，造成的電刺激傷害。

上述情況的出現(xiàn)可造成對使用者或患者的電擊危險（源）。

電池危險（源）：電路發(fā)生短路，可能引發(fā)發(fā)熱、爆炸等危險（源）。

電磁能：可能共同使用的設(shè)備（計算機、打印機、移動電話、電磁爐、微波爐等）對低頻電療儀的電磁干擾，靜電放電對低頻電療儀產(chǎn)生的干擾，低頻電療儀產(chǎn)生的電磁場對可能共同使用的設(shè)備的影響等引發(fā)的危險（源）。

3.2生物學(xué)和化學(xué)危險（源）

生物學(xué)：公共場所未經(jīng)清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染；低頻電療儀的原材料有毒有害對人體造成的危險（源）。

化學(xué)：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發(fā)的危險（源）。

3.3操作危險（源）

超出注冊申請人規(guī)定的壽命期限使用，可能造成病人或使用者危險。

在注冊申請人規(guī)定的使用環(huán)境條件外使用產(chǎn)品，可能造成產(chǎn)品的損壞或無法正常工作，產(chǎn)品壽命降低。

在注冊申請人規(guī)定的貯存環(huán)境條件外貯存產(chǎn)品，可能造成產(chǎn)品的損壞或無法正常工作，產(chǎn)品壽命降低。

墜落：工作狀態(tài)中移動產(chǎn)品或操作不當(dāng)導(dǎo)致產(chǎn)品墜落。（適用時）

3.4信息危險（源）

包括標(biāo)記缺少或不正確，標(biāo)記的位置不正確，不能被正確地識別，不能永久貼牢和清楚易認。

不符合法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的說明書，比如說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設(shè)備共同使用時易產(chǎn)生的危險（源）進行警告，未正確標(biāo)示儲存條件、消毒方法、維護信息，未對因長期使用產(chǎn)生功能喪失而可能引發(fā)的危險（源）進行警告，未對合理可預(yù)見的誤用進行警告等引發(fā)的危險（源）。

3.5軟件危險（源）

不正確的軟件控制狀態(tài)可能造成輸出脈沖電流過大。出現(xiàn)斷電、非正常關(guān)機等情況。

過于復(fù)雜的界面設(shè)置或非預(yù)期輸入導(dǎo)致操作易出現(xiàn)錯誤。

軟件被隨意改動或因安裝其他軟件，可能導(dǎo)致設(shè)備無法正常工作。

3.6移動醫(yī)療器械和網(wǎng)絡(luò)安全危險（源）（如適用）

移動計算終端的風(fēng)險主要表現(xiàn)為顯示屏尺寸小、分辨率低、亮度低，受環(huán)境光影響大，電池容量小，數(shù)據(jù)傳輸失真等，不能夠滿足全部臨床要求。

通用終端與專用終端相比設(shè)計用途并非用于醫(yī)療目的，性能指標(biāo)不能夠滿足全部臨床要求，同時通用終端的軟件運行環(huán)境通常不受控，可能會導(dǎo)致產(chǎn)品非預(yù)期工作，使用風(fēng)險相對較高。

表2 初始事件和環(huán)境示例

表3危險（源）、可預(yù)見的事件序列、危險情況和可能發(fā)生的傷害之間的關(guān)系

表2、表3依據(jù)YY/T 0316的附錄E 提示性列舉了產(chǎn)品可能存在危險（源）的初始事件和環(huán)境，示例性地給出了危險（源）、可預(yù)見的事件序列、危險情況和可發(fā)生的傷害之間的關(guān)系，給審查人員予以提示、參考。

由于低頻電療儀的原理、功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風(fēng)險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風(fēng)險管理過程的組成部分，不是風(fēng)險管理的全部。注冊申請人應(yīng)按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》中規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品整個生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個持續(xù)的過程，用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危險（源）、估計和評價相關(guān)的風(fēng)險、控制這些風(fēng)險并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。如適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不適用的條款，也應(yīng)將不適用的條款及理由予以說明。對于特殊功能，應(yīng)提交詳細資料說明作用機理及工作原理、采用的原因并提供驗證資料。

2.生物相容性評價研究

應(yīng)對產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

3.滅菌和消毒工藝研究

終端用戶消毒：如適用，應(yīng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)，并提供效果驗證資料。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

有效期的確定：應(yīng)當(dāng)提供有效期驗證報告，可參照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

對于有限次重復(fù)使用的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)提供使用次數(shù)驗證資料。對于無菌包裝的附件，應(yīng)當(dāng)提供滅菌的驗證資料。

應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品臨床應(yīng)用和產(chǎn)品設(shè)計情況，確定出產(chǎn)品的關(guān)鍵部件和可更換部件。應(yīng)明確在預(yù)期使用條件下關(guān)鍵部件的使用期限，及可更換部件的定期保養(yǎng)維護時間和更換頻次，且應(yīng)提供確定使用壽命和更換頻次的理論依據(jù)。

包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。電極若為無菌包裝，應(yīng)當(dāng)符合YY/T 0681的要求。

5.軟件與網(wǎng)絡(luò)安全研究

含有軟件的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供一份單獨的醫(yī)療器械軟件描述文檔，內(nèi)容包括基本信息、實現(xiàn)過程和核心算法，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復(fù)雜程度。同時，應(yīng)出具關(guān)于軟件版本命名規(guī)則的聲明，并明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)行所用的標(biāo)識版本。具體參見《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）的相關(guān)要求。

若產(chǎn)品具有網(wǎng)絡(luò)連接功能以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程控制，其中網(wǎng)絡(luò)包括無線、有線網(wǎng)絡(luò)，電子數(shù)據(jù)交換包括單向、雙向數(shù)據(jù)傳輸，遠程控制包括實時、非實時控制；或產(chǎn)品采用存儲媒介以進行電子數(shù)據(jù)交換，其中存儲媒介包括但不限于光盤、移動硬盤和U盤，應(yīng)當(dāng)提供網(wǎng)絡(luò)安全描述文檔，具體參見《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）的相關(guān)要求。

若產(chǎn)品屬于移動醫(yī)療器械，應(yīng)按照《移動醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017年第222號）提交相關(guān)資料，應(yīng)明確顯示屏的技術(shù)要求（如屏幕尺寸、分辨率和亮度等），應(yīng)明確電池續(xù)航能力的要求（如容量、續(xù)航時間、剩余電量提示等），應(yīng)提交環(huán)境光影響驗證資料等。

6.其他資料

6.1對外購的組件，應(yīng)出具相關(guān)證明性的資料（如：合同、檢驗報告等）；外購材料屬于醫(yī)療器械的產(chǎn)品，還應(yīng)提供醫(yī)療器械注冊證明文件等資料。
　　6.2證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的規(guī)定編制。本部分給出低頻電療儀需要考慮的主要性能指標(biāo)，制造商可參考相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點制定相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)要求。如有不適用條款，必須在產(chǎn)品性能研究的技術(shù)要求編制說明中明確理由。

下列術(shù)語定義適用于本指導(dǎo)原則：

頻率：每秒鐘內(nèi)脈沖出現(xiàn)的次數(shù)，單位為赫茲（Hz）。
　　波形：呈現(xiàn)在患者電路上的一個電信號（電壓或電流）的幅值對時間變化的函數(shù)。
　　脈沖周期：一個脈沖波的起點到下一個脈沖波的起點相距的時間，單位為ms或s。
　　脈沖寬度：輸出脈沖波幅度達最大值50%的持續(xù)時間，單位為ms或s。
　　低頻電療儀一般應(yīng)包括以下技術(shù)指標(biāo)的要求：
　　1. 工作頻率、脈沖寬度、脈沖周期、幅度值、直流分量等參數(shù)由制造商規(guī)定，允差應(yīng)符合相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。
　　2. 輸出波形：設(shè)備輸出波形加以描述，如三角波、方波、梯形波、正弦波、階梯波、指數(shù)曲線波等。
　　3. 連續(xù)工作時間應(yīng)不少于4h。
　　4. 若設(shè)備為調(diào)制低頻，載波及調(diào)制波的頻率和波形、調(diào)幅度應(yīng)加以描述。
　　5. 若提供針對不同治療部位或適應(yīng)癥的處方，則處方的類型、波形及變化規(guī)律應(yīng)加以描述。
　　6. 電極：應(yīng)考慮持粘性和剝離強度等相關(guān)要求。如為自制，應(yīng)符合YY 0868-2011《神經(jīng)和肌肉刺激器用電極》要求，同時應(yīng)按照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進行生物學(xué)評價。如為外購產(chǎn)品，應(yīng)購買已取得醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證或備案憑證的產(chǎn)品。
　　6.1持粘性（如適用）：持粘性和允差由制造商規(guī)定。
　　6.2剝離強度（如適用）：剝離強度和允差由制造商規(guī)定。
　　6.3環(huán)氧乙烷殘留量：對于采用環(huán)氧乙烷滅菌的電極，其環(huán)氧乙烷殘留量應(yīng)不大于10μg/g（適用于無菌包裝電極）。
　　7.電針（如適用）：應(yīng)符合YY0780-2018的要求。
　　8.電針治療儀應(yīng)符合YY0780-2018的要求。
　　9. 經(jīng)絡(luò)刺激儀應(yīng)符合YY/T 1666-2019的要求。
　　10.安全應(yīng)滿足：
　　（1）GB 9706.1-2007《醫(yī)用電氣設(shè)備第1部分：安全通用要求》。
　?。?）YY 0607-2007《醫(yī)用電氣設(shè)備第2部分：神經(jīng)和肌肉刺激器安全專用要求》。
　?。?）YY 0505-2012《醫(yī)用電氣設(shè)備第1-2部分：安全通用要求-并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗》。
　?。?）對于醫(yī)用電氣系統(tǒng)，還應(yīng)符合GB 9706.15-2008《醫(yī)用電氣設(shè)備第1-1部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)用電氣系統(tǒng)安全要求》的要求。
　　11.環(huán)境試驗應(yīng)滿足：GB/T 14710-2009《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法》。
　　12.如含軟件，“產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明”應(yīng)明確軟件的名稱、型號規(guī)格、發(fā)布版本、完整版本命名規(guī)則、運行環(huán)境（控制型軟件組件適用，包括硬件配置、軟件環(huán)境和網(wǎng)絡(luò)條件），而“性能指標(biāo)”應(yīng)明確軟件全部臨床功能綱要。
　　13.如產(chǎn)品含有移動醫(yī)療器械，應(yīng)明確其電池容量、顯示屏的尺寸、分辨率和亮度，并符合《移動醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。
　　14.如產(chǎn)品具有網(wǎng)絡(luò)連接功能以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程控制，應(yīng)明確其數(shù)據(jù)接口、用戶訪問控制。并符合《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗代表產(chǎn)品確定原則和實例

1.同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品工作原理、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍及產(chǎn)品其他風(fēng)險等方面。
　　2.考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。
　　3.注冊單元內(nèi)各種產(chǎn)品的主要安全指標(biāo)、性能指標(biāo)或功能不能被某一產(chǎn)品全部涵蓋時，則應(yīng)選擇涵蓋安全指標(biāo)、性能指標(biāo)和功能最多的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品或選擇多個型號作為典型產(chǎn)品，同時還應(yīng)考慮其他型號中未被典型型號所涵蓋的安全指標(biāo)及性能指標(biāo)。
　　例如：電針治療儀組成中包含電極針連接器和電極片兩種附件，注冊檢驗時注冊申請人應(yīng)同時提供這兩種附件，并且按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)完成注冊檢驗。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.生產(chǎn)工藝

圖5：生產(chǎn)工藝流程圖

應(yīng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點（圖5僅供參考，注冊申請人可根據(jù)產(chǎn)品情況調(diào)整產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和過程控制點），且應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品實際生產(chǎn)過程細化產(chǎn)品生產(chǎn)工藝介紹，應(yīng)能體現(xiàn)出外協(xié)加工部分（如有）、半成品加工過程，工藝流程圖中應(yīng)明示關(guān)鍵工序、特殊過程（如有）、過程控制點、各生產(chǎn)檢驗工序?qū)Νh(huán)境的要求、使用的相關(guān)設(shè)備及對設(shè)備精度的要求等相關(guān)信息。

應(yīng)詳細介紹研制場地、生產(chǎn)場地情況，并應(yīng)結(jié)合前面介紹的產(chǎn)品加工工藝，以及工序和工位的劃分、預(yù)計產(chǎn)量、生產(chǎn)線劃分等實際需求細化研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、庫房場地面積、環(huán)境控制等相關(guān)情況說明。

有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)介紹每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

2. 生產(chǎn)場地

應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)場地，如有多個研制、生產(chǎn)場地、應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價細化要求

低頻電療儀未列入《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（2018年第94號）及《國家藥監(jiān)局關(guān)于公布新增和修訂的免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告 》（2019年第91號）中，不可豁免臨床試驗，審評時應(yīng)要求注冊申請人依據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號）提交臨床評價資料。

若是通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，需按《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號）要求，提供相關(guān)能證明該醫(yī)療器械安全、有效的資料。如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書。

若需進行臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）和《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）的要求開展，注冊申請人在注冊申報時，應(yīng)當(dāng)提交臨床試驗方案和臨床試驗報告。

若產(chǎn)品提供了針對不同使用部位或不同適用癥的處方，則需提交相應(yīng)的臨床資料和技術(shù)資料，從理論及臨床方面說明處方的安全性和有效性。

1.通過同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進行評價

對于通過同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)來進行評價的設(shè)備，申請人應(yīng)依據(jù)其特點來選取擬進行比對的境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品，申報產(chǎn)品的基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（有源類產(chǎn)品為與人體接觸部分的制造材料）、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面應(yīng)與同品種產(chǎn)品基本等同。

對于申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成對比，還應(yīng)關(guān)注差異部分是否為通用部分。對于結(jié)構(gòu)組成差異僅限于通用部分的產(chǎn)品，可以視為等同。

申報產(chǎn)品如與同品種產(chǎn)品存在差異性的，應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）中相關(guān)要求，提供差異性不會對安全有效性產(chǎn)生不利影響的支持性資料。

所提交支持性資料如能夠證明申報產(chǎn)品的差異不會對安全有效性產(chǎn)生不利影響，則可認為二者是同品種產(chǎn)品。申請人應(yīng)收集同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)并進行分析評價，以確認申報產(chǎn)品在正常使用條件下可達到預(yù)期性能，與預(yù)期受益相比較，產(chǎn)品的風(fēng)險是否可接受。

2.開展臨床試驗

低頻電療儀的臨床試驗應(yīng)符合以下要求：

臨床試驗方案應(yīng)合理、科學(xué)，能夠驗證產(chǎn)品的預(yù)期用途。方案中的臨床病例數(shù)的確定理由應(yīng)充分、科學(xué)；選擇對象范圍應(yīng)明確，涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰明確，且得到臨床公認。

一般來說，臨床試驗方案應(yīng)包括如下內(nèi)容：試驗背景、試驗?zāi)康?、研究假設(shè)、試驗產(chǎn)品的名稱及規(guī)格、對照產(chǎn)品的名稱、規(guī)格及選擇理由、病人的入選及排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效評價指標(biāo)及評價方法、次要療效評價指標(biāo)及安全性評價指標(biāo)、樣本量確定依據(jù)（含樣本量計算公式及其參數(shù)來源）、隨訪期、試驗質(zhì)量控制措施、數(shù)據(jù)管理方法、統(tǒng)計分析方法及病人的風(fēng)險與獲益評估等。

臨床試驗報告應(yīng)符合方案的要求。臨床試驗結(jié)果應(yīng)明確，計量或計數(shù)結(jié)果可靠，并進行統(tǒng)計學(xué)分析；試驗效果分析應(yīng)明確統(tǒng)計結(jié)果的臨床意義；臨床試驗結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用途，符合臨床試驗?zāi)康摹?/p>

臨床試驗報告需有醫(yī)院簽章，其內(nèi)容應(yīng)能驗證該產(chǎn)品的預(yù)期用途。一般來說，臨床試驗報告應(yīng)包括如下內(nèi)容：試驗背景、試驗?zāi)康?、研究假設(shè)、試驗產(chǎn)品的名稱及規(guī)格、對照產(chǎn)品的名稱、規(guī)格及選擇理由、病人的入選及排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效評價指標(biāo)及評價方法、次要療效評價指標(biāo)及安全性評價指標(biāo)、樣本量確定依據(jù)（含樣本量計算公式及其參數(shù)來源）、隨訪期、試驗質(zhì)量控制措施、數(shù)據(jù)管理方法、統(tǒng)計分析方法及病人的風(fēng)險與獲益評估等。

在審查低頻電療儀的臨床試驗方案和報告時，應(yīng)注意以下幾點：

（1）臨床病例數(shù)確定的理由

確定臨床試驗例數(shù)就是計算試驗的樣本量的大小。無限制地增長樣本含量會使試驗的規(guī)模過大，會導(dǎo)致人、物力和時間的浪費，很難控制試驗條件；樣本量不充分，沒能達到所要求的檢驗效能，使已經(jīng)存在的差別不能顯示出來，出現(xiàn)非真實性的陰性結(jié)果。因此，有必要在臨床試驗方案中合理地確定樣本量的大小。

樣本量的估計要考慮以下因素的影響：
　　陳述無效假設(shè)H0和備擇假設(shè)H1。
　　基于無效假設(shè)中的結(jié)果變量選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計檢驗方法（如t-test，ㄨ2）。

與同類產(chǎn)品或與標(biāo)準(zhǔn)治療（對照組）相比，估計合理的效應(yīng)大小δ（組間治療差異）；對于非劣效試驗，應(yīng)提供臨床及統(tǒng)計學(xué)認可的非劣效界值；對于單組目標(biāo)值試驗，應(yīng)提供目標(biāo)值的確定依據(jù)。

設(shè)定顯著性水平和統(tǒng)計效能（（，（），通常取雙側(cè)顯著性水平0.05（單側(cè)顯著性水平0.025）、檢驗效能至少80%及單側(cè)或雙側(cè)檢驗。

列出正確的公式估計樣本量。

考慮失訪和脫離病例等其他因素的影響，臨床實際的病例數(shù)應(yīng)在計算樣本量的基礎(chǔ)上至少增加20%。

低頻電療儀的臨床適應(yīng)癥比較廣泛，應(yīng)針對每一適應(yīng)癥進行符合統(tǒng)計學(xué)要求的臨床試驗。具體審查時，要看臨床試驗方案中病例數(shù)確定的理由是否充分，是否考慮以上幾種因素的影響。確定的病例數(shù)是否涵蓋要驗證的適應(yīng)癥。

（2）確定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗方案應(yīng)預(yù)先制定明確的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是臨床公認的。

符合入選條件且愿意參加臨床試驗并簽署知情同意書方可確定為入選對象，入選對象應(yīng)具有符合該適應(yīng)癥人群的普遍的代表性。

（3）臨床一般資料

臨床試驗報告中應(yīng)明確臨床試驗的起始時間，參加臨床試驗的入選對象的基本情況，包括入選對象的數(shù)量、年齡、性別、病種、病情輕重、病程分布、住院和門診病人的比例等信息。所有的入選對象應(yīng)符合入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。為了客觀評價試驗產(chǎn)品的治療效果，應(yīng)對參加試驗組和對照組的入選對象的這些基本情況進行統(tǒng)計學(xué)分析，驗證兩組間人群的均衡可比性。

（4）試驗方法

試驗方法是對方案中總體設(shè)計內(nèi)容的具體實施。低頻電療儀的臨床應(yīng)采用隨機平行對照設(shè)計，以避免由于組間的不均衡而導(dǎo)致的兩組人群不可比。對照組可采用已上市的、具有合法資質(zhì)的、療效確實的同類產(chǎn)品，或者采用臨床公認有效的傳統(tǒng)治療方法。試驗是否采用盲法可根據(jù)具體情況設(shè)置。

（5）臨床評價標(biāo)準(zhǔn)

低頻電療儀的治療作用多數(shù)都是緩解疾病的癥狀，建議在評價這些癥狀時，將癥狀量化，并建立臨床評價標(biāo)準(zhǔn)。

例如，在評價疼痛時，可采用數(shù)字評分法、文字描述法和視覺模擬評分法等方法將疼痛分級量化。對治療效果的評價可建立四級評價標(biāo)準(zhǔn)。即：

顯效：治療前后疼痛的改善率>80%。
　　有效：疼痛的改善率50%—80%。
　　進步：疼痛的改善率20%—50%。
　　無效：疼痛的改善率<20%。
　　以顯效+有效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。

（6）臨床試驗結(jié)果

應(yīng)按照方案規(guī)定的統(tǒng)計學(xué)方法及療效評價方法進行統(tǒng)計分析（包括組內(nèi)和組間分析），給出分析結(jié)果。必要時提供試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析報告。

（7）臨床試驗效果分析

臨床研究者應(yīng)在臨床試驗報告中，根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果進行分析，并做出臨床意義的解釋。

（8）臨床試驗結(jié)論

臨床研究者應(yīng)根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果、效果分析得出結(jié)論。臨床結(jié)論應(yīng)客觀、科學(xué)、公正，在試驗結(jié)果中有據(jù)可查。

（9）適應(yīng)癥、適用范圍、禁忌癥和注意事項

根據(jù)臨床試驗結(jié)果和結(jié)論確定相應(yīng)的適應(yīng)癥、適用范圍，這是審批部門進行審批的依據(jù)。

禁忌癥和注意事項是臨床研究者在試驗中發(fā)現(xiàn)或預(yù)見的問題，提醒申報者不斷改進。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械不良事件信息通報（2015年第3期）《關(guān)注低頻電磁治療設(shè)備的電能危險（源）風(fēng)險》，2010年1月至2015年6月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到該類產(chǎn)品有效可疑不良事件報告768份。經(jīng)統(tǒng)計，此類產(chǎn)品的不良事件主要以電能危險（源）為主，其中表現(xiàn)為人員傷害的報告358份，占46.6%，主要傷害表現(xiàn)為皮膚過敏、燙傷、灼傷、刺痛、疼痛及肌肉麻木等；表現(xiàn)為器械故障的報告410份，占53.4%，主要表現(xiàn)有：漏電，無輸出或輸出不穩(wěn)定，電極片、導(dǎo)聯(lián)線損壞等。典型案例如下：

案例1：患者男性，65歲。2012年9月26日低頻治療儀治療后，腰部皮膚灼傷，皮膚潮紅、觸痛。分析原因，可能是由于電極板老化導(dǎo)致輸出功率過高所致。

案例2：患者男性，24歲。2014年11月2日使用低頻脈沖治療儀治療約10分鐘，患者突然感受強烈刺激，有刺痛及觸電感。分析原因，可能由于電脈沖刺激強度過大所致。

案例3：患者男性，6歲。使用低頻電子治療儀3分鐘后發(fā)現(xiàn)肌肉無明顯的節(jié)律性收縮，停止治療檢查器械，發(fā)現(xiàn)電極片處無電流輸出，更換器械。

為加強低頻電刺激治療設(shè)備的安全使用，減少不良事件的發(fā)生，提醒使用者：1.嚴格控制適應(yīng)癥及禁忌癥，按照產(chǎn)品使用說明書正確使用，切勿超輸出功率、超時長等非正常使用，確保設(shè)備的使用環(huán)境和使用條件符合要求；2.加強設(shè)備的日常檢查和維護保養(yǎng)，及時更換易損、易耗件。提醒生產(chǎn)企業(yè)：1.進一步優(yōu)化產(chǎn)品設(shè)計（如提高電極接觸可靠性，加強電擊傷害的防護等），提高產(chǎn)品安全性；2.加強產(chǎn)品的售后維護保養(yǎng)服務(wù)工作和對使用者的技術(shù)支持。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書一般包括使用說明書和技術(shù)說明書，兩者可合并。說明書和標(biāo)簽除應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、《家用醫(yī)療器械說明書注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（如適用）、GB 9706.1-2007中6.8、YY0505-2012中6.8、YY 0607-2007中6.8、YY 0868-2011中4.4、YY0780-2018中4.7.2.1、YY/T 1666-2019中5.10要求外，還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點明確以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)中明確需要在說明書中明示的內(nèi)容是否已在說明書中給出完整的說明。

2.說明書中涉及產(chǎn)品技術(shù)內(nèi)容且產(chǎn)品技術(shù)要求中未包含的，是否提交了相應(yīng)驗證資料。

3.如提及處方與適應(yīng)癥的對應(yīng)關(guān)系，應(yīng)提供相關(guān)證明資料或明確此對應(yīng)關(guān)系僅提供參考。

4.禁忌癥至少應(yīng)包括“禁忌癥”中的內(nèi)容。

5.注意事項至少應(yīng)包括以下項目：

（1）電極必須與皮膚充分均勻接觸，否則有灼傷危險。
　　（2）兩電極不可同時置于心臟投影區(qū)前后、左右，任何電極放置方法電流都不可以流過心臟。
　　（3）使用中如有任何不適，應(yīng)立即停止治療，并建議向醫(yī)生咨詢。
　?。?）使用前后，應(yīng)對電極、與電極接觸部分皮膚進行清潔消毒。
　?。?）應(yīng)明確“閱讀說明書后再使用”。
　　（6）分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)品應(yīng)明確“必須由醫(yī)務(wù)人員操作”。
　?。?）糖尿病患者、皮膚知覺障礙者或皮膚異常者慎用，如：皮膚易過敏者。
　?。?）有腦血管意外病史的患者，不要將電極對置于顱腦部。
　?。?）以下情況者需在熟悉儀器使用的護理人員監(jiān)護和幫助下使用：
　?、倌晔乱迅哒?；
　?、谑植縿幼鲄f(xié)調(diào)障礙者；
　?、劢邮苡绊懹洃浟?、理解力或執(zhí)行操作能力的藥物治療者；
　　④認知障礙者；
　?、葜w活動有困難者。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品名稱

審查產(chǎn)品名稱時應(yīng)注意產(chǎn)品名稱中不應(yīng)包含產(chǎn)品型號、規(guī)格，不宜采用預(yù)期病癥。

（二）注冊單元劃分

注冊單元的劃分應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成和適用范圍。

（三）產(chǎn)品技術(shù)要求

低頻電療儀技術(shù)要求編寫的規(guī)范性，引用標(biāo)準(zhǔn)的適用性、準(zhǔn)確性?！靶阅苤笜?biāo)”一章的內(nèi)容是否根據(jù)低頻電療儀特性進行了完整的要求。利用低頻并結(jié)合其他物理方式進行治療的產(chǎn)品，其低頻部分是否進行了完整的要求。

（四）綜述資料

電極若為外購，應(yīng)提供電極已取得醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證或備案憑證的證明資料。

（五）臨床評價資料

臨床評價資料是否按照法規(guī)要求提供。若開展臨床試驗，臨床試驗方案是否能驗證產(chǎn)品的預(yù)期用途，臨床試驗結(jié)論是否明確。產(chǎn)品使用說明書中的治療參數(shù)和治療周期等內(nèi)容與臨床評價資料中闡述的是否一致。若產(chǎn)品提供了針對不同使用部位或不同適用癥的處方，則需提交相應(yīng)的臨床資料和技術(shù)資料，從理論及臨床方面說明處方的安全性和有效性。

（六）預(yù)期用途

低頻電療儀的預(yù)期用途，與醫(yī)療器械注冊申請表、綜述資料、臨床評價資料、產(chǎn)品風(fēng)險分析資料、產(chǎn)品說明書等方面闡述的是否一致。根據(jù)低頻電療法的作用機理，低頻電療儀臨床適應(yīng)癥主要與所選取的低頻電療法的種類相關(guān)，對于一個具體的低頻電療儀而言，一個臨床適應(yīng)癥可能對應(yīng)多個處方，一個處方也可能用于多個臨床適應(yīng)癥，兩者往往不是簡單的一對一關(guān)系。

（七）說明書

說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。必須告知用戶的信息是否完整。

（八）風(fēng)險分析資料

此類產(chǎn)品的不良事件較多，應(yīng)特別注意產(chǎn)品的主要風(fēng)險是否列出，并通過風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的剩余風(fēng)險在合理可接受的程度之內(nèi)。

四、編寫單位

江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心牽頭，遼寧省認證審評院和四川省醫(yī)療器械技術(shù)審查評價中心參與共同編制。