關(guān)于醫(yī)療器械，特別是使用時(shí)須無菌的醫(yī)療器械，其生產(chǎn)中有不少過程需要實(shí)施確認(rèn)，在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相應(yīng)的細(xì)則中對此也提出了明確的要求。然而，很多企業(yè)的過程確認(rèn)是比較薄弱的，甚至是沒做過程確認(rèn)就開始批量生產(chǎn)。為了給廣大企業(yè)一個(gè)拋磚引玉的參考，在此代表個(gè)人談?wù)勅绾巫鲞^程確認(rèn)，本文所述不代表法規(guī)要求，也不代表標(biāo)準(zhǔn)做法，僅供溝通交流。

一、什么是過程確認(rèn)（process validation）？

過程確認(rèn)基本上就是日常我們所說的工藝驗(yàn)證（process validation）。在GHTF/SG3/N99-10:2004 （第2版）中，對過程確認(rèn)給出如下定義：提供客觀證據(jù)，證明過程（或工藝）將能連續(xù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的結(jié)果或產(chǎn)品。換句話說，過程確認(rèn)就是在一個(gè)過程或工藝被交付用于正式或批量生產(chǎn)銷售的產(chǎn)品之前，通過提供相應(yīng)證據(jù)如試驗(yàn)結(jié)果、計(jì)算結(jié)果、對比分析等，證明該過程或工藝具備持續(xù)地生產(chǎn)符合要求的結(jié)果或生產(chǎn)合格產(chǎn)品能力；一般情況下，正式交付用于生產(chǎn)以后，還需要根據(jù)情況考慮再確認(rèn)。

二、什么樣的過程需要確認(rèn)？

關(guān)于什么樣的過程需要確認(rèn)，ISO13485的7.5.2.1是這樣描述的：“當(dāng)生產(chǎn)和服務(wù)提供過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗(yàn)證時(shí)，組織應(yīng)對任何這樣的過程實(shí)施確認(rèn)。這包括僅在產(chǎn)品使用或服務(wù)已交付之后問題才顯現(xiàn)的過程?！睋Q種方式，可以用下圖判斷什么樣的過程需要確認(rèn)（見GHTF/SG3/N99-10:2004（第2版）：

此處所指的“驗(yàn)證”，是指通過檢驗(yàn)、試驗(yàn)、計(jì)算、對比分析等方法判定某過程（或工藝）的結(jié)果或產(chǎn)品是否合格。其實(shí)很多過程在日常生產(chǎn)過程中，企業(yè)通過對其結(jié)果或產(chǎn)品進(jìn)行全部驗(yàn)證然后才放行產(chǎn)品是不可行的，原因如下：

—檢驗(yàn)時(shí)，對產(chǎn)品是破壞性的；
　　—檢驗(yàn)活動很耗時(shí)；
　　—檢驗(yàn)的成本很高。

對這樣的過程，因此企業(yè)應(yīng)在該過程（或工藝）被交付用于正式或批量生產(chǎn)銷售的產(chǎn)品之前，通過提供相應(yīng)證據(jù)如試驗(yàn)結(jié)果、計(jì)算結(jié)果、對比分析等，證明該過程（或工藝）具備持續(xù)地生產(chǎn)符合要求的結(jié)果或生產(chǎn)合格產(chǎn)品能力，從此日常生產(chǎn)時(shí)即使不全部驗(yàn)證，也能判定該過程生產(chǎn)合格產(chǎn)品的能力是符合要求的。企業(yè)如果對這樣的過程不進(jìn)行確認(rèn)，此時(shí)應(yīng)提供對該過程風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評估的證據(jù)，且評估結(jié)果時(shí)該過程有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)很低，低至可以接受。

具體判定哪些過程需要確認(rèn)時(shí)，可以采納下面的流程方法：

a）首先，確定生產(chǎn)流程，畫出流程圖，注意確保和實(shí)際生產(chǎn)流程是一致的。
　　b）然后，針對每一個(gè)過程（工序）按照上圖逐一判定過程（工序）形成的結(jié)果能否全部驗(yàn)證或經(jīng)濟(jì)地驗(yàn)證。
　　c）最后，做出決策。如不能驗(yàn)證，應(yīng)對該過程（工序）實(shí)施確認(rèn)；或重新設(shè)計(jì)產(chǎn)品和（或）工藝，采用能驗(yàn)證的過程。

注：如能驗(yàn)證，企業(yè)應(yīng)在日常生產(chǎn)中安排相應(yīng)的驗(yàn)證。

根據(jù)上面所述，不難判定，對醫(yī)療器械產(chǎn)品，如下過程均需要進(jìn)行確認(rèn)：

—滅菌過程
　　—潔凈室環(huán)境控制
　　—無菌加工過程
　　—無菌包裝封口過程
　　—制水過程
　　—冷凍干燥過程
　　—熱處理過程
　　—電鍍過程
　　—產(chǎn)品清潔
　　—線路板焊接
　　—塑料注塑成型
　　—電腦軟件控制的過程（如數(shù)控加工）

三、過程確認(rèn)的五個(gè)要素

按照ISO13485，試用時(shí)，過程確認(rèn)包括如下五個(gè)要素，下面代表個(gè)人談?wù)剬@五個(gè)要素的理解。

1. 為過程的評審和批準(zhǔn)所規(guī)定的準(zhǔn)則

此處的“準(zhǔn)則”是指過程的結(jié)果和產(chǎn)品需要達(dá)到的質(zhì)量要求或合格判定標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)包括過程能力準(zhǔn)則。舉例：無菌產(chǎn)品的內(nèi)包裝袋的封口過程，其熱封的產(chǎn)品質(zhì)量要求包括封口強(qiáng)度、封口處的阻菌性、封口寬度、封口處外觀如無褶皺等，過程能力要求CPk大于1。

2. 設(shè)備的認(rèn)可和人員資格的鑒定

眾所周知，影響生產(chǎn)或服務(wù)過程結(jié)果或產(chǎn)品的五個(gè)要素是人、機(jī)、料、法、環(huán)。首先應(yīng)根據(jù)過程特點(diǎn)和重要程度，確定所需的人員和設(shè)備以及對它們的要求，在采購設(shè)備后和隨后的使用過程中應(yīng)對設(shè)備是否符合要求進(jìn)行鑒定，并對人員能力進(jìn)行鑒定；然后，嘉峪檢測網(wǎng)建議根據(jù)具體的物料特性和環(huán)境的影響，確定適當(dāng)?shù)墓に?，至于如何根?jù)物料特性和環(huán)境的影響確定什么樣的工藝是合適的，可在下面的確認(rèn)方法和程序中予以描述。

3. 使用特定的程序和方法

所謂“確認(rèn)程序和方法”，是指如何實(shí)施確認(rèn)的具體流程和方法，所謂流程，即先做什么后做什么，所謂方法是指怎么做。通常，不同的過程，確認(rèn)的流程和方法是不同的，企業(yè)應(yīng)針對需要確認(rèn)的特定的過程，策劃具體的實(shí)施流程和方法。

4.記錄的要求

記錄的作用，主要表現(xiàn)為：記錄是證據(jù)，一方面證明做了什么，另一方面證明做的怎么樣，是否需要改進(jìn)。因此對過程確認(rèn)，應(yīng)保留相關(guān)記錄，以證明做了過程確認(rèn)，并能根據(jù)記錄判定過程確認(rèn)做的怎么樣，是否達(dá)到企業(yè)所策劃的結(jié)果的能力。

記錄至少應(yīng)包括：人員鑒定、設(shè)備鑒定、計(jì)量設(shè)備校準(zhǔn)、用料描述和確認(rèn)、工藝參數(shù)、檢驗(yàn)結(jié)果、數(shù)據(jù)分析結(jié)論等。

5. 再確認(rèn)

經(jīng)過確認(rèn)的過程，在使用一段時(shí)間以后，適當(dāng)時(shí)應(yīng)考慮實(shí)施再確認(rèn)。通常，下列情況時(shí)應(yīng)考慮實(shí)施再確認(rèn)：

—產(chǎn)品質(zhì)量有問題或趨勢不好，且調(diào)查分析表明與該過程（工序）有關(guān)時(shí)；

—影響產(chǎn)品質(zhì)量的人、機(jī)、料、法、環(huán)的任一因素發(fā)生變更時(shí)；

—即使沒有明顯的質(zhì)量問題和明顯的變化因素，通常潛在的變化總是存在的，為防止日積月累的變化對產(chǎn)品質(zhì)量造成不可接受的影響，通常還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量的趨勢分析，以及設(shè)備的維護(hù)和保養(yǎng)，每隔一段時(shí)間進(jìn)行再確認(rèn)。

當(dāng)出現(xiàn)上述情況時(shí)應(yīng)考慮再確認(rèn)，至于再確認(rèn)的范圍和程度，可基于對上述情況的評審做出決策，一般情況下，評審的結(jié)果可能是只需要進(jìn)行部分確認(rèn)活動。例如，只是操作人員發(fā)生了變化，只需要對人員資格和操作的符合性進(jìn)行確認(rèn)即可。

四、過程確認(rèn)的實(shí)施

1、組成確認(rèn)小組

毫無疑問，應(yīng)由具有相關(guān)知識的人員承擔(dān)確認(rèn)活動，往往是一組人，因此應(yīng)首先識別需要具備哪些知識的人員的參與，例如，策劃和熟悉生產(chǎn)工藝的人員；如果有相應(yīng)的國際或國家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括熟悉該標(biāo)準(zhǔn)的人員。此外，一般情況下，實(shí)施確認(rèn)時(shí)還會涉及到設(shè)備的使用和維護(hù)保養(yǎng)、產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)、法規(guī)要求等，故一般還應(yīng)包括設(shè)備操作人員、設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)人員、質(zhì)量管理和控制的人員、法規(guī)工程師等。

如果綜合相關(guān)人員的知識還有欠缺，應(yīng)考慮先學(xué)習(xí)或培訓(xùn)。

2、制定詳細(xì)的確認(rèn)方案或計(jì)劃

針對每一個(gè)需要確認(rèn)的過程，都應(yīng)制定詳細(xì)的確認(rèn)方案或計(jì)劃。我們可以將前面所述的過程確認(rèn)的五個(gè)要素融入到確認(rèn)方案或計(jì)劃中。

確認(rèn)方案或計(jì)劃可包括如下內(nèi)容：

a）適用范圍
　　所謂適用范圍，是指適用于哪個(gè)過程的確認(rèn)（或再確認(rèn)）。由于擬確認(rèn)的過程和其它過程相互作用或相互影響，因此，應(yīng)明確其前一個(gè)過程的輸出要求。如果擬確認(rèn)的過程由多個(gè)子過程組成，還應(yīng)明確所包含的子過程及其邏輯順序關(guān)系。

b）確認(rèn)小組成員的職責(zé)和權(quán)限
　　應(yīng)明確確認(rèn)小組各成員的職責(zé)和權(quán)限，尤其應(yīng)確保各權(quán)限人員之間的獨(dú)立性和公正性，尤其是檢驗(yàn)人員、評審人員，并應(yīng)明確批準(zhǔn)人員。

c） 過程的結(jié)果或產(chǎn)品的放行準(zhǔn)則。
　　參考前面過程確認(rèn)的五個(gè)要素a）。

d） 確認(rèn)所需的環(huán)境、其它設(shè)備和物質(zhì)的要求
　　例如，生產(chǎn)環(huán)境、檢驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)備、檢驗(yàn)物質(zhì)、工藝用料（包括工藝用水、清潔試劑、產(chǎn)品原料等）要求。

e）確認(rèn)活動流程和具體方法
　　策劃確認(rèn)方案時(shí)，應(yīng)詳細(xì)描述確認(rèn)活動的工作流程和具體確認(rèn)方法。

關(guān)于確認(rèn)的工作流程，可以考慮按如下順序：

—人員資格能力鑒定
　　—確認(rèn)環(huán)境的符合性（環(huán)境影響結(jié)果時(shí)適用）
　　—確認(rèn)檢驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)備、檢驗(yàn)物質(zhì)、工藝用水的符合性
　　—確認(rèn)產(chǎn)品原料組，選擇確認(rèn)用原料。例如封口確認(rèn)時(shí)，不同材質(zhì)小包裝袋應(yīng)劃分為不同組，同種材質(zhì)可以選擇規(guī)格最大和規(guī)格最小的小包裝袋進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。
　　—工藝設(shè)備的鑒定，包括設(shè)備的安裝鑒定、物理性能鑒定。
　　—工藝篩選，即通過工藝參數(shù)設(shè)計(jì)和產(chǎn)品檢驗(yàn)，包括樣本量多少和數(shù)據(jù)分析方法，確定最優(yōu)工藝參數(shù)。
　　—對篩選認(rèn)為最優(yōu)的工藝參數(shù)，在模擬實(shí)際生產(chǎn)條件下，進(jìn)行工藝長期穩(wěn)定地生產(chǎn)合格產(chǎn)品的能力確認(rèn)。

除滅菌過程的確認(rèn)，有GB18279、GB18280等標(biāo)準(zhǔn)描述確認(rèn)流程和方法外，其他需要確認(rèn)的過程，目前還沒有國際或國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)描述如何確認(rèn)，因此需要企業(yè)根據(jù)過程的特點(diǎn)、復(fù)雜性和重要程度，自行策劃和建立適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)方法，只要能證明過程滿足企業(yè)預(yù)期策劃的結(jié)果的能力。

另外，需要說明一下，關(guān)于工藝確認(rèn)，如果是已經(jīng)使用多年的老工藝，可以使用以往積累的制造、檢驗(yàn)、監(jiān)控等歷史資料來執(zhí)行一部分確認(rèn)（或再確認(rèn)）工作，以證明該工藝生產(chǎn)合格產(chǎn)品的能力符合要求?？墒褂玫臍v史資料包括：生產(chǎn)批記錄（適當(dāng)時(shí)包括原料、設(shè)備、工藝、環(huán)境等因素）、產(chǎn)品質(zhì)量信息（如試驗(yàn)和檢驗(yàn)結(jié)果、顧客反饋、現(xiàn)場故障報(bào)告、服務(wù)報(bào)告等），且這些歷史資料應(yīng)能通過數(shù)據(jù)分析得出適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論。如果歷史資料不能得出適當(dāng)?shù)姆治鼋Y(jié)論，則不能完全依賴該歷史資料作為確認(rèn)證據(jù)，可能還需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓に囋囼?yàn)。

f）記錄的要求
　　參考前面過程確認(rèn)的五個(gè)要素e）進(jìn)行規(guī)定。

g）再確認(rèn)的要求
　　參考前面過程確認(rèn)的五個(gè)要素e）進(jìn)行規(guī)定。

3、實(shí)施確認(rèn)并保持記錄

按照確認(rèn)方案或計(jì)劃，逐一落實(shí)相關(guān)活動，并保持相關(guān)記錄，然后經(jīng)過批準(zhǔn)。

五、需確認(rèn)過程的日常控制

對過程進(jìn)行確認(rèn)后，應(yīng)根據(jù)確認(rèn)結(jié)果，形成日?？刂谱鳂I(yè)要求，包括：過程參數(shù)要求、過程監(jiān)測要求、過程設(shè)備及其操作要求、過程控制和監(jiān)測的人員要求。

然后，將該過程或工藝交付給生產(chǎn)部門用于正式或批量生產(chǎn)銷售的產(chǎn)品；日常生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)對過程控制情況和監(jiān)測結(jié)果予以適當(dāng)?shù)赜涗洠m用時(shí)包括：人、機(jī)、料、法（工藝參數(shù)）、環(huán)、檢驗(yàn)或試驗(yàn)結(jié)果等記錄。

六、再確認(rèn)的實(shí)施

再確認(rèn)和初次確認(rèn)是類似的，上述描述均適用。也就是說，再確認(rèn)同樣包括五個(gè)要素，需要制定再確認(rèn)方案或計(jì)劃，然后按照計(jì)劃實(shí)施，并保留確認(rèn)記錄。如果再確認(rèn)表明設(shè)備不再適用，應(yīng)對設(shè)備進(jìn)行維護(hù)、維修或更新，如果再確認(rèn)表明工藝不再適用，應(yīng)根據(jù)再確認(rèn)結(jié)果修改工藝作業(yè)指導(dǎo)書。