前言：將新藥推向市場(chǎng)和進(jìn)行臨床試驗(yàn)的成本是制藥公司關(guān)注的核心問(wèn)題，由于臨床開發(fā)計(jì)劃更加復(fù)雜，制藥公司應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)成本逐年上升。造成這種復(fù)雜性的因素包括監(jiān)管審查的加強(qiáng)，越來(lái)越需要證明新藥的安全性和有效性，以及在確定的患者亞群或患有罕見(jiàn)疾病的患者中進(jìn)行試驗(yàn)所面臨的挑戰(zhàn)。

為了向公司提供臨床試驗(yàn)成本的參考標(biāo)準(zhǔn)，KMR集團(tuán)在2016年進(jìn)行了具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)成本研究，評(píng)估了7家主要制藥公司在2010年至2015年期間進(jìn)行的700多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)成本。這項(xiàng)評(píng)估為主要生物制藥公司的高級(jí)管理層提供了可靠的跨行業(yè)成本數(shù)據(jù)，以便他們能夠評(píng)估其運(yùn)營(yíng)效率，做出更準(zhǔn)確的財(cái)務(wù)預(yù)測(cè)，以及更有效地評(píng)估許可和資產(chǎn)收購(gòu)的成本負(fù)擔(dān)。

成本分析

總的試驗(yàn)費(fèi)用按每項(xiàng)試驗(yàn)的關(guān)鍵成本領(lǐng)域細(xì)分：人員、外購(gòu)、對(duì)外援助項(xiàng)目合同和其他費(fèi)用。圖1顯示了這些區(qū)域中每個(gè)區(qū)域在III期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)集中的比例。人員支出占第三階段平均試驗(yàn)總費(fèi)用的37%，而外購(gòu)和對(duì)外援助項(xiàng)目合同費(fèi)用分別約占總試驗(yàn)費(fèi)用的20%左右。

圖1 III期臨床試驗(yàn)費(fèi)用的組成部分

這些數(shù)據(jù)使成本績(jī)效可通過(guò)三種方式進(jìn)行評(píng)估：第一，將一家公司的臨床試驗(yàn)成本組合與整個(gè)集團(tuán)的臨床試驗(yàn)成本組合進(jìn)行比較，以更好地了解其成本概況與同行的不同之處；第二，評(píng)估給定公司的試驗(yàn)組合相對(duì)于其特定治療領(lǐng)域重點(diǎn)的成本；第三，從運(yùn)營(yíng)效率的角度檢查試驗(yàn)成本概況。

臨床試驗(yàn)的中位值

對(duì)于數(shù)據(jù)集中的試驗(yàn)，從方案批準(zhǔn)到最終臨床試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行一項(xiàng)研究的成本中值為：I期臨床試驗(yàn)的中位值成本為340萬(wàn)美元，II期臨床試驗(yàn)的中位值成本為860萬(wàn)美元，III期臨床試驗(yàn)的中位值成本為2140萬(wàn)美元(圖2)

圖2 臨床試驗(yàn)成本

這些費(fèi)用與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的選擇和受試者的數(shù)量、地點(diǎn)和訪問(wèn)等因素有關(guān)(P＜0.0001)(表1)。研究者還使用統(tǒng)計(jì)技術(shù)來(lái)確定影響成本的關(guān)鍵因素，這些因素基于公司的戰(zhàn)略選擇，例如對(duì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)國(guó)家的選擇。增加國(guó)家數(shù)量和使用新興市場(chǎng)會(huì)增加成本(表1)。與較高成本相關(guān)的另一個(gè)關(guān)鍵因素是試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間(表1)。特別是，第三階段試驗(yàn)每增加一個(gè)月，花費(fèi)的中位數(shù)為671,000美元。以此為基準(zhǔn)，即使是很小的周期時(shí)間減少也可能對(duì)整個(gè)臨床開發(fā)預(yù)算產(chǎn)生重大好處。

還有一些因素對(duì)總體試驗(yàn)成本沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著影響，例如試驗(yàn)是否使用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，是針對(duì)一種罕見(jiàn)疾病還是涉及一種生物制品(表1)。然而，盡管罕見(jiàn)疾病研究與總試驗(yàn)成本的差異無(wú)關(guān)，但它們確實(shí)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著(P=0.0003)地增加了每個(gè)受試者的撥款成本，部分原因是患者池較小，設(shè)計(jì)更復(fù)雜。同樣，大分子研究的每個(gè)受試者的撥款成本也顯著較高(P=0.004)。

運(yùn)營(yíng)業(yè)績(jī)

盡管設(shè)計(jì)因素對(duì)任何成本評(píng)估都是必不可少的，但它們并不能說(shuō)明公司的運(yùn)營(yíng)業(yè)績(jī)。為了評(píng)估運(yùn)營(yíng)績(jī)效，研究者使用多元回歸得出了一個(gè)統(tǒng)計(jì)模型，使用以下核心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)：研究規(guī)模、治療區(qū)域和治療持續(xù)時(shí)間。

一般而言，有三大類因素可以針對(duì)改善成本效益：試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)的選擇(如研究規(guī)模、終點(diǎn)數(shù)量和治療持續(xù)時(shí)間)、操作選擇(如外購(gòu)和使用新興市場(chǎng))和縮短周期時(shí)間。了解所有因素之間的關(guān)系對(duì)于做出最佳選擇是至關(guān)重要的。

III期臨床試驗(yàn)的費(fèi)用

據(jù)估計(jì)，如果將研發(fā)失敗、批準(zhǔn)后研究和機(jī)會(huì)成本考慮在內(nèi)，藥物開發(fā)的成本是4300萬(wàn)美元到29億美元不等。研究人員采取了不同的方式來(lái)理解這些數(shù)字，更加關(guān)注關(guān)鍵試驗(yàn)的成本。他們?cè)凇禞AMA Internal Medicine》雜志上報(bào)道，在評(píng)估了2015年至2016年FDA批準(zhǔn)的59種新藥的138項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)的細(xì)節(jié)后，得出一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的費(fèi)用中位值為1900萬(wàn)美元?？傮w來(lái)說(shuō)，估算與KMR集團(tuán)的分析是一致的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)成本差異往往很大(根據(jù)IQVIA合同研究組織的成本計(jì)算器估計(jì))。一項(xiàng)有四名患者參加的III期臨床試驗(yàn)，測(cè)試Wellstat的尿苷三醋酸酯治療罕見(jiàn)的遺傳性代謝紊亂或酸尿癥，可能只需要大約200萬(wàn)美元。但諾華公司有8,442名患者參加的Sacubitril/valsartan與enalapril的非劣效性試驗(yàn)(Non-inferiority Trial, NIT)，觀察了住院和心血管死亡率結(jié)果，可能耗資約3.47億美元。

作者總結(jié)道：“不同于廣泛存在的假設(shè)，我們的研究提供了一種不同的視角，即復(fù)雜和昂貴的臨床試驗(yàn)是開發(fā)新藥成本高的主要原因。這些數(shù)據(jù)表明，會(huì)進(jìn)行高成本試驗(yàn)，但通常是在藥物作用較小或已知藥物已經(jīng)提供臨床益處的情況下進(jìn)行的。另一方面，對(duì)具有顯著臨床益處的新藥進(jìn)行關(guān)鍵試驗(yàn)?zāi)軌蛞暂^低的成本進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)：

[1] Martin, L.,Hutchens, M., Hawkins, C. et al. How much do clinical trials cost?. Nat RevDrug Discov 16, 381—382 (2017). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.70
　　[2] Mullard, A.How much do phase III trials cost?. Nat Rev Drug Discov 17, 777 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2018.198