背景

GCP規(guī)定所有的臨床試驗(yàn)的信息應(yīng)該被記錄、處理和保存，并能被準(zhǔn)確地核查、報(bào)告和解釋，其記錄應(yīng)該體現(xiàn)為一個(gè)獨(dú)立的文檔體系而不需要申辦方或機(jī)構(gòu)人員的額外解釋。

臨床試驗(yàn)主文檔（The trial master file, TMF) 是臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的所有相關(guān)的紙質(zhì)或電子文檔，是依據(jù)GCP法規(guī)，并結(jié)合公司SOP，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的資料進(jìn)行的一系列規(guī)范化操作管理。作為一種回顧性分析，一個(gè)完整的試驗(yàn)主文檔應(yīng)可以完整地再現(xiàn)臨床試驗(yàn)的過(guò)程。試驗(yàn)主文檔的存在可證明數(shù)據(jù)采集的可重復(fù)性，具有其科學(xué)的價(jià)值。

我們要時(shí)刻謹(jǐn)記一個(gè)原則那就是沒(méi)有記錄，就沒(méi)有發(fā)生。

所以文件是再現(xiàn)整個(gè)試驗(yàn)流程的重要依據(jù)。這些文件反映研究者、申辦者和監(jiān)察員對(duì)GCP和所有的現(xiàn)行管理要求的依從性。

TMF和ISF（研究者文件夾）都是過(guò)程文件，只不過(guò)一個(gè)歸檔于研究者處，一個(gè)在申辦方歸檔，里面的文件大部分是相同的，區(qū)別在于原件和復(fù)印件，但有一些只能歸檔于申辦方的文件，具體要求參考GCP附錄和ICP GCP第八節(jié)必要文件的內(nèi)容。

原則

及時(shí)，如實(shí)，完整，記錄

TMF的藥政要求

人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范國(guó)際協(xié)調(diào)(ICH)GCP為了在歐洲、美國(guó)、日本統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)以利于相互之間接受臨床數(shù)據(jù),要求所有ICH指南覆蓋的國(guó)家和地區(qū)建立試驗(yàn)主文檔,使得通過(guò)基本文檔個(gè)別和整體地評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的實(shí)施及所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的質(zhì)量成為可能。在有些地區(qū),如美國(guó)盡管沒(méi)有明確要求試驗(yàn)主文檔,但要求ICH GCP應(yīng)該被遵守,即要求去創(chuàng)建和維護(hù)試驗(yàn)主文檔。臨床記錄作為電子申報(bào)的一部分,必須符合FDA 21 CFR 11電子記錄認(rèn)證和稽查的要求。

EMA發(fā)布了題為“為確保臨床試驗(yàn)在內(nèi)容、管理、存檔、審計(jì)和檢查等方面更符合GCP規(guī)定，對(duì)（電子或紙質(zhì)）臨床試驗(yàn)主文件（Trial Master Files ，TMF）的相關(guān)要求”的指南草案。該指南內(nèi)容多數(shù)來(lái)自經(jīng)修訂的TMF反思報(bào)告（reflection paper）及最新修訂的ICH E6，涵蓋臨床試驗(yàn)的內(nèi)容、管理、歸檔、審計(jì)和檢查等方面。歐盟藥品管理局EMA要求發(fā)起人和研究者“在臨床試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)將TMF資料存檔至少保存25年”。

TMF的良好管理的策略和方法

1. 文檔建立 要求：針對(duì)項(xiàng)目特性確定所需要的 TMF list。每個(gè)項(xiàng)目在研究者會(huì)與首家中心啟動(dòng)前， 由PM將 TMF 的要求清晰列出，將項(xiàng)目文檔需求明確至 CTA并簽字確認(rèn)，建立TMF

2. 審核存放 要求：完整正確、 標(biāo)識(shí)清晰。審核存放流程形式為 CRAs 的資料全部寄送 CTA 處， CTA 做初步的核查，將文檔分為以下三類(lèi)：一類(lèi)：基本符合歸入 TMF 中；二類(lèi)：完全不符合， 直接退回；三類(lèi)：需要 PL 審核的， PL 審核完畢轉(zhuǎn)由 CTAs 歸入 TMF ；

3. 缺失匯報(bào) 要求：按時(shí)體現(xiàn)、 內(nèi)容明確。定期的文檔匯報(bào)如實(shí)反應(yīng) TMF 進(jìn)展的同時(shí)， 也為滯后的內(nèi)容做了突出的督促和提醒，明確出項(xiàng)目成員的一些工作拖欠和目前及下一步資料完善的重點(diǎn)

4. 文檔交接重點(diǎn)：及時(shí)、 完整、 留證。

4.1 CRA 研究文件交接核查清單

4.2 CRA/PL 中心交接表

4.3 PM 研究文件交接核查清單

4.4 與申辦方資料交接簽收單，最好加蓋公章各個(gè)文件一式兩份

監(jiān)管當(dāng)局視察或稽查時(shí)的常規(guī)發(fā)現(xiàn)

當(dāng)英國(guó)藥物和健康產(chǎn)品管理局和歐洲藥品管理局開(kāi)展臨床試驗(yàn)核查時(shí)，試驗(yàn)主文檔是核查的基礎(chǔ)。核查員希望在核查時(shí)試驗(yàn)主文檔已準(zhǔn)備好。對(duì)于英國(guó)藥物和健康產(chǎn)品管理局來(lái)說(shuō)，如果因試驗(yàn)主文檔權(quán)限問(wèn)題導(dǎo)致了核查天數(shù)的延長(zhǎng)，可能會(huì)導(dǎo)致重大發(fā)現(xiàn)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不要求訪(fǎng)問(wèn)申辦方的試驗(yàn)主文檔，但是他們希望申辦方以可讀的方式提供所需要的記錄文件。一種可能的方式是，申辦方和研究者一起準(zhǔn)備有關(guān)記錄文件，或者申辦方準(zhǔn)備記錄文件的紙質(zhì)復(fù)印件。

GCP視察時(shí)常常發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)主文檔的一些問(wèn)題:

① 無(wú)法按GCP視察員的要求為視察員提供完整的試驗(yàn)主文檔(紙質(zhì)或電子)。

② 紙質(zhì)試驗(yàn)主文檔的結(jié)構(gòu)混亂，不清的索引等不利于及時(shí)檢查和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的實(shí)施。

③ 申辦方提供的是非試驗(yàn)主文檔原件,其和正式的試驗(yàn)主文檔不一致。

④ 申辦方需被迫使用CRO的文件記錄結(jié)果，并在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)將TMF系統(tǒng)映射到制藥企業(yè)的結(jié)構(gòu)中。申辦方員工雖然是電子試驗(yàn)主文檔的系統(tǒng)用戶(hù),卻無(wú)法找到視察員所要求的文件。

⑤ 按照SOP執(zhí)行的工作或其他事件(如項(xiàng)目組會(huì)議、培訓(xùn)等)沒(méi)被一一記錄歸檔,無(wú)法再現(xiàn)臨床試驗(yàn)如何被執(zhí)行文檔的歸檔錯(cuò)誤,比如將其他試驗(yàn)的文檔錯(cuò)誤存檔。

⑥ 反復(fù)發(fā)生的文件標(biāo)簽錯(cuò)誤導(dǎo)致審閱時(shí)間的浪費(fèi)。

⑦ 文檔上傳后無(wú)跟蹤清單去準(zhǔn)確地查找。

⑧ 文檔的不完整,對(duì)上傳的電子試驗(yàn)主文檔缺乏有效的QC, 包括抽樣比例、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤率等應(yīng)該被歸檔。比如文檔的準(zhǔn)確性、缺頁(yè)、錯(cuò)誤的文檔等。

良好的試驗(yàn)主文檔管理對(duì)一個(gè)臨床試驗(yàn)的成功與否是非常關(guān)鍵的一個(gè)良好有序的試驗(yàn)主文檔，其完整性和準(zhǔn)確性也是臨床試驗(yàn)執(zhí)行風(fēng)格的一種體現(xiàn)。