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　　很多朋友經(jīng)常來問，我這個試驗產(chǎn)品準備開展醫(yī)療器械臨床試驗，做多少例受試者合適，能不能找一個最低的例數(shù)，這樣的話，整個研發(fā)成本會比較低。例數(shù)太多，經(jīng)費太高，預(yù)算也不好做，老板不同意。而例數(shù)太少，審評通不過，整個試驗在注冊時，會面臨退審或者發(fā)補。但是開展多少例，NMPA也沒有給一個明確的例數(shù)。

　　對于一些把項目委托出來的公司，在面臨不同CRO報價時，得到的例數(shù)也不盡相同，然后就開始茫然了。

　　對于一個試驗究竟需要開展多少例？不是盲從以往項目的經(jīng)驗，也不是隨隨便便就開展，還是從科學(xué)的角度，進行設(shè)計和計算。具體還是要重視統(tǒng)計專家。

　　一、CFDA對于醫(yī)療器械病例數(shù)的要求（不含IVD）

　　1.1《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》

　　第二十七條未在境內(nèi)外批準上市的新產(chǎn)品，安全性以及性能尚未經(jīng)醫(yī)學(xué)證實的，臨床試驗方案設(shè)計時應(yīng)當先進行小樣本可行性試驗，待初步確認其安全性后，再根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求確定樣本量開展后續(xù)臨床試驗。

　　1.2《產(chǎn)品注冊指導(dǎo)原則》

　　對于有指導(dǎo)原則的產(chǎn)品，可以參考指導(dǎo)原則。雖然有指導(dǎo)原則，具體還是要根據(jù)產(chǎn)品的特點、特性進行評估。

　　例如：某指導(dǎo)原則對于樣本量要求：樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計類型、主要評價指標等因素來確定。需詳細寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數(shù)及其估計值，還應(yīng)結(jié)合臨床實際情況考慮試驗對象的可能脫落率等因素。對于非劣效試驗設(shè)計，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計學(xué)家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。對于單組目標值設(shè)計，亦需明確給出目標值確定的合理依據(jù)。

　　所以具體多少例還是要根據(jù)產(chǎn)品特點、設(shè)計類型，設(shè)計方法、主要療效終點多方位因素進行統(tǒng)計計算。

　　二、歷年注冊NMPA提出的醫(yī)療器械方案病例數(shù)的問題

　　2.1 未提供樣本量的具體計算過程及確定依據(jù)。

　　2.2 未提供樣本量計算公式中各參數(shù)的確定依據(jù),如:非劣效界值。

　　2.3 未提供臨床隨訪時間的確定依據(jù)。

　　2.4 未明確主要評價指標、次要評價指標及其相關(guān)依據(jù)。

　　2.5 未明確主要終點指標及時間窗的選擇依據(jù)。

　　可見NMPA對于病例數(shù)還是很重視的，千萬要重視。

　　三、如何開展一項臨床試驗，并保證病例數(shù)合適

　　3.1《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》

　　臨床試驗收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計分析將基于主要評價指標的試驗結(jié)論推斷到與受試人群具有相同特征的目標人群。為實現(xiàn)樣本（受試人群）代替總體（目標人群）的目的，臨床試驗需要一定的受試者數(shù)量（樣本量）。樣本量大小與主要評價指標的變異度呈正相關(guān)，與主要評價指標的組間差異呈負相關(guān)。

　　樣本量一般以臨床試驗的主要評價指標進行估算。需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計算方法。后文提供了樣本量估算公式的樣例，供參考。確定樣本量的相關(guān)要素一般包括臨床試驗的設(shè)計類型和比較類型、主要評價指標的類型和定義、主要評價指標有臨床實際意義的界值、主要評價指標的相關(guān)參數(shù)（如預(yù)期有效率、均值、標準差等）、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。主要評價指標的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗（如有）的結(jié)果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這些估計值的確定依據(jù)。一般情況下，Ⅰ類錯誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯誤概率β設(shè)定為不大于0.2，預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗設(shè)計的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

　　3.2 計算公式

　　決定樣本量的關(guān)鍵因素有：產(chǎn)品特點、研究類型、主要評價指標、對照組與試驗組主要評價指標的預(yù)期療效、非劣效界值或目標值、顯著性水平(α)、把握度(β)、預(yù)期失訪率等。

　　3.2.1 平行對照設(shè)計樣本量估算

　　以下公式中，nT、nC分別為試驗組和對照組的樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標準正態(tài)分布的分數(shù)位，當α=0.05時，Z1-α/2=1.96，當β=0.2時，Z1-β=0.842；（Z1-α/2+Z1-β）2=7.85

　?。ㄒ唬﹥?yōu)效性試驗

　　當試驗組和對照組按照1:1隨機化分組，主要評價指標為事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時，其樣本量估算公式為：

　　PT、PC分別為試驗組和對照組預(yù)期事件發(fā)生率；為兩組預(yù)期率差的絕對值，=；Δ為優(yōu)效性界值，取正值。

　　試驗組和對照組按照1:1隨機化分組，主要評價指標為定量指標且方差齊時，其樣本量估算公式為：

　　σ為對照組預(yù)期標準差；為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對值，=；Δ為優(yōu)效性界值，取正值。

　　使用該公式計算樣本量為Z值計算的結(jié)果，小樣本時宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。

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　　當試驗組和對照組按照1:1隨機化分組，主要評價指標為事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時，其樣本量估算公式為：

　　PT、PC分別為試驗組和對照組預(yù)期事件發(fā)生率；為兩組預(yù)期率差的絕對值，=；?為等效界值（適用于劣側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的情形），取正值。

　　當試驗組和對照組按照1:1隨機化分組，主要評價指標為定量指標且方差齊時，其樣本量估算公式為：

　　σ為對照組預(yù)期標準差；為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對值，=；?為等效界值（適用于劣側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的情形），取正值。

　　使用該公式計算樣本量為Z值計算的結(jié)果，小樣本時宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。

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　　當試驗組和對照組按照1:1隨機化分組，主要評價指標為預(yù)期事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時，其樣本量估算公式為：

　　PT、PC分別為試驗組和對照組預(yù)期事件發(fā)生率；為兩組預(yù)期率差的絕對值，=，?為非劣效界值，取負值。

　　當試驗組和對照組按照1:1隨機化分組，主要評價指標為定量指標且方差齊時，其樣本量估算公式為：

　　σ為對照組預(yù)期標準差；為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對值，=；?為非劣效界值，取負值。

　　使用該公式計算樣本量為Z值計算的結(jié)果，小樣本時宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。

　　3.2.2 單組目標值試驗的樣本量估算

　　以下公式中，n為試驗組樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標準正態(tài)分布的分數(shù)位，當α=0.05時，Z1-α/2=1.96，當β=0.2時，Z1-β=0.842。

　　當主要評價指標為事件發(fā)生率，統(tǒng)計發(fā)生率的研究周期相同，且發(fā)生率不接近于0%或100%時，其樣本量估算公式為：

　　PT為試驗組預(yù)期事件發(fā)生率，P0為目標值。

　　3.3 病例數(shù)計算實例（僅供參考，具體產(chǎn)品請專業(yè)統(tǒng)計專家）

　　3.3.1 質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)

　　假設(shè)試驗組預(yù)期有效率為95%，目標值設(shè)為80%，雙側(cè)顯著性水平為0.05，把握度80%，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)計算，需要入組42例受試者?？紤]10%脫落，共需要47例受試者。

　　若CTCAE 3級急性毒性反應(yīng)的比例超過5%、或出現(xiàn)4級、5級急性毒性反應(yīng)，臨床試驗失敗。

　　3.3.2 常規(guī)牙科樹脂類充填材料

　　3.3.3 血液透析濃縮物

　　非劣效試驗設(shè)計時假設(shè)對照產(chǎn)品透析達標率為98%，預(yù)計試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的透析達標率相當，臨床認可的非劣效界值為5%，則在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，每組需要130例試驗對象，兩組共需要260例試驗對象。

　　3.3.4 醫(yī)用磁共振成像系統(tǒng)

　　根據(jù)臨床要求，影像質(zhì)量的臨床診斷優(yōu)良率不得低于75%（目標值）（考慮到MR的圖像受患者配合的影響較大，因此目標值定為75%）, 假設(shè)試驗組影像質(zhì)量的優(yōu)良率為90%，則當顯著性水平?。p側(cè)）0.05、檢驗效能80%、考慮10%脫落率，按統(tǒng)計學(xué)原則計算得到，試驗中每一部位最少需要的受試者數(shù)為60例。所對應(yīng)的樣本量計算公式為：

　　公式中的對應(yīng)試驗組的預(yù)期療效水平，則對應(yīng)目標值水平，代表標準正態(tài)分布對應(yīng)的分位數(shù)，對應(yīng)統(tǒng)計檢驗的一類錯誤水平，在此取0.025，而對應(yīng)檢驗的二類錯誤水平，計算時取0.2。

　　3.3.5 一次性使用膜式氧合器

　　非劣效試驗設(shè)計時，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，預(yù)期達標率估計值95%，非劣效界值為10%，考慮5%脫落率時，每組需要80例，兩組合計應(yīng)至少入組160例患者。

　　單組目標值設(shè)計時，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，假設(shè)目標值應(yīng)至少為90%，預(yù)期達標率為95%時，考慮5%脫落率，試驗共需入組252例患者。

　　3.3.6 X射線計算機體層攝影設(shè)備

　　臨床試驗采用目標值法的單組試驗。根據(jù)臨床要求，臨床影像質(zhì)量優(yōu)良率不得低于85%（目標值）, 假設(shè)試驗組臨床影像質(zhì)量優(yōu)良率為95%，則當雙側(cè)顯著性水平取0.05、檢驗效能為80%，試驗最少需要的受試者數(shù)為80例，考慮5%的脫落率，每個部位需納入的試驗例數(shù)為不低于86例，頭頸部、胸部、腹部、骨與關(guān)節(jié)四個大部位總計不低于344例；如果預(yù)期用途中具有冠脈的部位，冠脈需納入的試驗例數(shù)也應(yīng)不低于86例；加上冠脈后，所有部位總計不低于430例。

　　受試者臨床試驗的部位劃分為五個，分別為：頭頸部、胸部、腹部、骨與關(guān)節(jié)、以及冠脈。冠脈掃描全部為增強掃描，病例數(shù)不低于86例；除冠脈外，增強掃描（含普通增強和血管增強）總病例數(shù)不低于80例，每個部位的子部位不低于5例。

　　所對應(yīng)的樣本量計算公式為：

　　公式中的對應(yīng)試驗組的預(yù)期療效水平，則對應(yīng)目標值水平，代表標準正態(tài)分布對應(yīng)的分位數(shù)，對應(yīng)統(tǒng)計檢驗的一類錯誤水平，在此取0.025，而對應(yīng)檢驗的二類錯誤水平，計算時取0.2。

　　3.3.7 醫(yī)用X線診斷設(shè)備

　　根據(jù)臨床要求，影像質(zhì)量的臨床診斷要求符合率不得低于85%（目標值）, 假設(shè)試驗組影像質(zhì)量的臨床診斷要求符合率為95%，則當雙側(cè)顯著性水平取0.05、檢驗效能為80%時，試驗最少需要的受試者數(shù)為80例。

　　3.3.8 脊柱后路內(nèi)固定系統(tǒng)

　　若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認可的非劣效界值；申請人應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學(xué)方法及國內(nèi)外公認的統(tǒng)計學(xué)軟件計算樣本量。例如：假設(shè)某隨機對照非劣效臨床試驗，根據(jù)文獻報道：其對照品的有效率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率20%時，每組需要89例。

　　若進行單組目標值試驗，則需明確試驗產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認可的目標值。申請人應(yīng)提供樣本量足以評價該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認可的主要評價指標的目標值、受試產(chǎn)品主要評價指標的預(yù)期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計算公式；失訪率的合理估計；使用的統(tǒng)計軟件；引用的參考文獻等。例如：行業(yè)認可的該類產(chǎn)品的目標值為85%，當雙側(cè)顯著性水平α取0.05，β取0.2，按照經(jīng)典的統(tǒng)計學(xué)公式，若申報產(chǎn)品術(shù)后六個月的預(yù)期療效假設(shè)為95%，納入臨床試驗的受試者病例數(shù)至少為75例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為90例。

　　3.3.9 金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)

　　行業(yè)認可的該類產(chǎn)品有效率的目標值為80%，當雙側(cè)α取0.05，β取0.2，按照經(jīng)典的統(tǒng)計學(xué)公式，若申報產(chǎn)品術(shù)后6個月的預(yù)期有效率假設(shè)為95%，納入臨床試驗的受試者病例數(shù)至少為42例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為53例；若申報產(chǎn)品術(shù)后六個月的預(yù)期有效率假設(shè)為90%，納入臨床試驗的受試者病例數(shù)至少為108例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為135例。

　　3.3.10 髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)

　　假設(shè)某隨機對照非劣效臨床試驗，根據(jù)文獻報道：同類產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，每組需要84例。

　　該研究為隨機對照非劣效臨床試驗，主要評價指標是術(shù)后12個月Harris評分。根據(jù)文獻報道，對照產(chǎn)品的評分為90±10分，臨床認可的非劣效界值為5，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，每組需70例。

　　該研究為單組目標值試驗，主要評價指標是術(shù)后12個月Harris評分“優(yōu)良率”。根據(jù)文獻報道，研究產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%，臨床認可的目標值為85%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時，需87例。

　　3.3.11 人工頸椎間盤假體

　　假設(shè)某隨機對照非劣效臨床試驗，根據(jù)文獻報道：同類產(chǎn)品的治療成功率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、須每組完成有效病例74例，考慮脫落率20%時，每組需要89例。