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生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導(dǎo)原則
（2019年第8號）

為了進(jìn)一步規(guī)范生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品臨床試驗的一般要求，申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗方案的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架技術(shù)和介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）規(guī)定需在中國境內(nèi)進(jìn)行上市前臨床試驗的生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架。

本指導(dǎo)原則適用于平臺為生物高分子材料的生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細(xì)胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如可降解金屬鎂或鐵等）制成的支架，可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容開展臨床試驗。

二、基本原則

生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。進(jìn)行上市前臨床試驗的生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架應(yīng)已完成必要的、科學(xué)的實驗室研究和動物實驗驗證，需重點關(guān)注產(chǎn)品在體內(nèi)外的吸收特征。臨床前研究結(jié)果應(yīng)可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗方案

（一）臨床試驗?zāi)康?/p>

生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的目的是評價試驗用可吸收藥物支架是否具有預(yù)期的安全性和有效性。由于不同的產(chǎn)品，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗中選擇的安全性和有效性評價指標(biāo)也可能不同，因此申請人應(yīng)在臨床試驗方案中詳細(xì)說明試驗?zāi)康?，并?yīng)有公認(rèn)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持。

（二）臨床試驗總體設(shè)計

生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗分為可行性試驗和確證性試驗。

1.可行性試驗

臨床試驗方案的設(shè)計應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強調(diào)以科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性為原則。生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架應(yīng)首先進(jìn)行可行性試驗研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息。

申請人在設(shè)計臨床試驗方案前應(yīng)對是否需進(jìn)行可行性試驗做充分論證。

以下情況需要進(jìn)行可行性試驗：

（1）申請人尚無生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報產(chǎn)品為企業(yè)首次擬申請上市的生物可吸收藥物支架產(chǎn)品。

（2）申請人已有生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報新的生物可吸收藥物支架產(chǎn)品上市，但產(chǎn)品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）、高分子聚合物支架平臺（成分、比例等）與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相比發(fā)生改變時。

設(shè)計可行性試驗方案時建議注意以下幾點。

（1）可行性試驗可為單個或系列試驗。

（2）可在一或兩個臨床試驗機構(gòu)進(jìn)行，可不設(shè)立對照組。

（3）受試人群的選擇應(yīng)是適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀輕微、耐受能力強、臨床操作安全的人群。

（4）首次應(yīng)用于人體試驗研究的可行性試驗的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀察產(chǎn)品的安全性和可行性。

（5）可行性試驗應(yīng)以安全性評價為主要目的，建議特別關(guān)注30天和180天靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF）、器械相關(guān)的復(fù)合終點（Device oriented Composite Endpoints，DoCE）和至少6個月的晚期管腔丟失（Late Loss）。

（6）可行性試驗中建議對產(chǎn)品在人體內(nèi)吸收特性以及內(nèi)皮覆蓋情況進(jìn)行評價，如采用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）進(jìn)行評估，產(chǎn)品注冊時提供長期研究數(shù)據(jù)。

（7）可行性試驗中出現(xiàn)的任何不良事件均應(yīng)如實記錄，對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時研究者應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時中止臨床試驗。

可行性試驗結(jié)束后，申請人決定是否開展確證性試驗或重新開展可行性試驗。

2.確證性試驗

經(jīng)過可行性試驗研究后，安全性和可行性得到初步證實的產(chǎn)品可繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗，以進(jìn)一步證實其安全性和有效性。確證性試驗是一種事先提出假設(shè)并對其進(jìn)行檢驗的試驗，應(yīng)采用前瞻性的多中心試驗。

確證性試驗方案設(shè)計應(yīng)以科學(xué)性和安全、有效為基本原則，主要研究終點應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評價指標(biāo)，并根據(jù)對照用醫(yī)療器械的該指標(biāo)循證醫(yī)學(xué)資料做出檢驗假設(shè)并計算樣本量。

目前建議確證性試驗由兩部分組成，其中一部分為隨機對照試驗，另一部分為單臂試驗。

隨機對照試驗為與對照用醫(yī)療器械進(jìn)行的以至少12個月晚期管腔丟失為主要研究終點的1:1的不少于200對的試驗，對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇公認(rèn)療效較好的對照用醫(yī)療器械。目前可采用平臺為金屬的冠狀動脈藥物洗脫支架作為對照用醫(yī)療器械。隨著生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架技術(shù)的發(fā)展，建議選用與受試產(chǎn)品主要功能原理一致的生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架作為對照用醫(yī)療器械。

單臂試驗以至少12個月靶病變失敗率為主要研究終點，樣本量應(yīng)不少于1000例，其中部分病例可來源于隨機對照試驗的試驗組。試驗總樣本量應(yīng)在具有統(tǒng)計學(xué)意義基礎(chǔ)上不少于1200例。兩個臨床試驗的研究假設(shè)均需成立。

境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報時，申請人應(yīng)提交隨機對照部分受試者36個月臨床隨訪結(jié)果。

確證性臨床試驗設(shè)計中應(yīng)考慮入選血管直徑、操作技術(shù)（如預(yù)擴張、準(zhǔn)確評估血管直徑、后擴張）以及適當(dāng)延長雙聯(lián)抗血小板治療時間等因素。

境外產(chǎn)品已在原產(chǎn)國/生產(chǎn)國獲準(zhǔn)上市情況下申請進(jìn)入中國市場，若在境外已完成了設(shè)計良好的、前瞻性的臨床試驗，且在同一試驗方案下試驗組樣本量不少于800例，則提供產(chǎn)品在中國境內(nèi)開展的隨機對照試驗研究資料，該研究為與對照用醫(yī)療器械進(jìn)行的，以至少12個月晚期管腔丟失為主要研究終點的1:1的不少于200對的試驗；境內(nèi)、外的臨床試驗方案設(shè)計應(yīng)基本一致（如入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時間及事件定義等）。產(chǎn)品注冊時需提供境外臨床試驗12個月的靶病變失敗率結(jié)果及境內(nèi)臨床試驗36個月的臨床隨訪結(jié)果（含至少12個月晚期管腔丟失）。若境外臨床試驗資料未能達(dá)到上述要求，應(yīng)參照境內(nèi)同類產(chǎn)品的臨床試驗要求開展研究。

除設(shè)定上述已提及的主要研究終點外，建議考慮設(shè)定以下次要研究終點，如即刻器械/手術(shù)成功率、死亡、心肌梗死、靶血管血運重建（Target Vessel Revascularization，TVR）、支架內(nèi)血栓、心絞痛、血管舒縮功能等。不同的產(chǎn)品，其臨床試驗評價指標(biāo)不同，因此臨床試驗評價指標(biāo)的選擇應(yīng)具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，并有醫(yī)學(xué)共識。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。