附件：胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2021年第104號(hào)）.doc

胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如有能夠滿(mǎn)足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑用于體外定量測(cè)定人血清或血漿樣本中胃蛋白酶原I/II（PepsinogenⅠ/Ⅱ，PGⅠ/Ⅱ）的濃度。

本指導(dǎo)原則適用于胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑，包括以酶標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記等標(biāo)記方法免疫分析試劑，不適用于膠體金標(biāo)記或其他方法標(biāo)記的半定量胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑（如：試紙條等）和用125I等放射性同位素標(biāo)記的各類(lèi)放射免疫或免疫放射試劑。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

試劑（盒）名稱(chēng)由三部分組成：被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：例如：胃蛋白酶原Ⅰ檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）。

2.分類(lèi)編碼

根據(jù)《體外診斷試劑分類(lèi)規(guī)則》，胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840。

3.包裝規(guī)格

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國(guó)際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。

4.主要組成成分

說(shuō)明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱(chēng)、數(shù)量、每個(gè)組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度、其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性。

5.方法原理

詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述。

6.預(yù)期用途

說(shuō)明試劑盒用于體外定量測(cè)定人體樣本中胃蛋白酶原I/II的含量，應(yīng)明確具體的樣本類(lèi)型如血清、血漿等，適用的樣本類(lèi)型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

7.產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及有效期

對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等影響穩(wěn)定性的條件。

（二）綜述資料

1.綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

2.主要原材料的研究資料（如需提供）

應(yīng)提供主要原材料如抗體、標(biāo)記物、固相載體等選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品（如適用）、校準(zhǔn)品（如適用）、企業(yè)參考品（如適用）的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品（如適用）還應(yīng)提供溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

如主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn)，應(yīng)提交生產(chǎn)工藝的說(shuō)明資料；如主要原材料為企業(yè)外購(gòu)，應(yīng)提供選擇原材料的依據(jù)及試驗(yàn)資料，供方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告和原材料的企業(yè)自檢報(bào)告。

3.主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

應(yīng)提供主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料，資料應(yīng)包括以下內(nèi)容，企業(yè)可根據(jù)申報(bào)檢測(cè)試劑的方法學(xué)特性進(jìn)行編制：

1.1主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖等圖標(biāo)方式表示。簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的描述和確定依據(jù)，對(duì)關(guān)鍵工序應(yīng)表明并提供驗(yàn)證資料。

1.2產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹，產(chǎn)品的顯色/發(fā)光系統(tǒng)應(yīng)提供描述和確定依據(jù)。

1.3反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如適用）、質(zhì)控方法等。

其中樣本采集及處理應(yīng)說(shuō)明樣本采集和處理的方式、樣本保存條件；樣本要求應(yīng)說(shuō)明適用的樣本類(lèi)型，涉及使用不同抗凝劑的應(yīng)提供不同抗凝劑對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果影響的研究資料；應(yīng)提供確定樣本用量和試劑用量的研究資料，并考慮樣本是否需要稀釋、加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量；反應(yīng)條件應(yīng)提供反應(yīng)條件的確定資料，應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)（如適用）對(duì)產(chǎn)品性能的影響，并通過(guò)試驗(yàn)確定最佳組合；校準(zhǔn)方法（如適用）、質(zhì)控方法應(yīng)提供確定用量的研究資料。

（三）非臨床資料

1.分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品研發(fā)階段對(duì)試劑所有性能驗(yàn)證的研究資料，每項(xiàng)研究應(yīng)包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、分析結(jié)果等資料。研究資料中還應(yīng)體現(xiàn)分析性能評(píng)估的背景資料，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、選用儀器的型號(hào)/編號(hào)、試劑批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來(lái)源等。

分析性能評(píng)估所使用的產(chǎn)品應(yīng)為原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)選擇和確定后，在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所配套的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。

分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果應(yīng)滿(mǎn)足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定，亦符合下列各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

1.1檢出限

申請(qǐng)人應(yīng)參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件或指導(dǎo)原則建立試劑的空白限和檢出限，并進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2準(zhǔn)確度

對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)包括：使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)、方法學(xué)比對(duì)、回收試驗(yàn)等方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇以下方法的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行研究。

1.2.1將PGI（II）國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品作為樣本進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣本測(cè)試3次，相對(duì)偏差應(yīng)在±15.0%范圍內(nèi)。如果3次結(jié)果都符合規(guī)定，即判為合格；如果大于或等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格；如果有1次結(jié)果不符合規(guī)定，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，分別計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于或等于19次測(cè)試的結(jié)果符合規(guī)定，即判為合格。

1.2.2采用申報(bào)試劑與合理的比較測(cè)量程序同時(shí)檢測(cè)臨床樣本，通過(guò)兩者的比對(duì)研究和偏倚估計(jì)，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。比較測(cè)量程序可選擇同類(lèi)產(chǎn)品或者參考測(cè)量程序。臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測(cè)量區(qū)間并盡量均勻分布?？蓪?duì)每個(gè)樣本進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行比較，以減少偏差估計(jì)的不確定度。

1.2.3計(jì)算回收率，應(yīng)在85%~115%范圍內(nèi)。

1.3線性

建立線性區(qū)間所使用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床樣本相似，但不可采用含有對(duì)測(cè)量方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。推薦使用濃度為預(yù)期線性區(qū)間上限120%~130%的臨床樣本，以及接近或位于線性區(qū)間下限的低濃度樣本。

高濃度樣本可選擇以下來(lái)源：

a、可獲得的天然單人份臨床樣本；

b、可獲得的混合臨床樣本或在臨床樣本中添加分析物（加入量不超過(guò)總體積的1/10）。

低濃度樣本可選擇以下來(lái)源：

a、可獲得的天然單人份臨床樣本；

b、處理過(guò)的臨床樣本。

建立線性區(qū)間時(shí)，應(yīng)在預(yù)期測(cè)定區(qū)間內(nèi)選擇9—11個(gè)濃度水平，可將預(yù)期測(cè)定區(qū)間加寬至120~130%，在此區(qū)間內(nèi)選擇更多的濃度水平，在觀測(cè)到“拐點(diǎn)”后依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性區(qū)間。

驗(yàn)證線性區(qū)間時(shí)，將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度，其中稀釋的最低濃度樣本應(yīng)接近線性區(qū)間的下限。對(duì)每一濃度的樣本至少重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算其平均值，將測(cè)定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)（r）。胃蛋白酶原I的線性區(qū)間下限不應(yīng)高于3ng/mL，上限不應(yīng)低于200ng/mL；胃蛋白酶原II的線性區(qū)間下限不應(yīng)高于1.5ng/mL，上限不應(yīng)低于100ng/mL；胃蛋白酶原I/II的線性區(qū)間相關(guān)系數(shù)（r）不應(yīng)低于0.9900。

可報(bào)告區(qū)間

如對(duì)超出線性區(qū)間的濃度樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究適用的稀釋液和聲稱(chēng)的稀釋倍數(shù)，并考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。

1.4精密度

用于評(píng)價(jià)精密度的質(zhì)控品，其均勻性、穩(wěn)定應(yīng)能滿(mǎn)足要求并反映臨床實(shí)驗(yàn)室實(shí)際測(cè)試樣品的特征。質(zhì)控品濃度應(yīng)包括測(cè)量區(qū)間內(nèi)低、中、高至少3個(gè)濃度水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平附近的測(cè)量點(diǎn)。

1.4.1批內(nèi)精密度

用同一批號(hào)試劑盒，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算測(cè)定結(jié)果的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，得出變異系數(shù)（CV），手工操作試劑盒測(cè)定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于10.0%，全自動(dòng)操作試劑盒的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于8.0%。

1.4.2批間精密度

用3個(gè)不同批號(hào)試劑盒，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算測(cè)定結(jié)果的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，得出變異系數(shù)（CV），變異系數(shù)（CV）應(yīng)不高于15.0%。

建議精密度實(shí)驗(yàn)方案包括實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)精密度和室間精密度。當(dāng)精密度研究涉及多天、多地點(diǎn)檢測(cè)時(shí)，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

1.5分析特異性

1.5.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)胃蛋白酶原I/II之間的相互干擾，使用胃蛋白酶原I試劑測(cè)定濃度不低于200ng/mL的胃蛋白酶原II樣本，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)不高于1.0ng/mL；使用胃蛋白酶原II試劑測(cè)定濃度不低于100ng/mL的胃蛋白酶原I樣本，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)不高于0.5ng/mL。

1.5.2干擾物質(zhì)

1.5.2.1內(nèi)源性干擾物質(zhì)

應(yīng)評(píng)價(jià)樣本中常見(jiàn)的干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如甘油三酯、膽紅素、血紅蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子等干擾因子等。

干擾物質(zhì)的濃度應(yīng)至少包括人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，評(píng)價(jià)胃蛋白酶原I/II樣本濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定水平。

1.5.2.2樣本添加劑的干擾

如果試劑適用的樣本類(lèi)型包括血漿樣本，應(yīng)評(píng)價(jià)試劑說(shuō)明書(shū)中聲稱(chēng)的抗凝劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。應(yīng)使用臨床實(shí)際使用的抗凝劑濃度進(jìn)行驗(yàn)證，評(píng)價(jià)所使用的胃蛋白酶原I/II樣本濃度應(yīng)至少包含陰性和臨近醫(yī)學(xué)決定水平兩個(gè)濃度。

1.5.2.3藥物干擾（如適用）

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。

1.6校準(zhǔn)品及質(zhì)控品（如適用）

參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過(guò)程以及測(cè)量不確定度相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶?jī)?nèi)均勻性、瓶間均勻性以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

校準(zhǔn)品應(yīng)當(dāng)提交完整的溯源性文件。

質(zhì)控品應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的定值資料。

如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類(lèi)型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。

1.7高劑量鉤狀效應(yīng)（high dose hook effect）

應(yīng)提供HOOK效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究。

申請(qǐng)人應(yīng)該在說(shuō)明書(shū)中對(duì)HOOK的研究進(jìn)行說(shuō)明。

1.8其他需注意問(wèn)題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料，若適用儀器包含酶標(biāo)儀，則需明確酶標(biāo)儀的配置要求并給出相關(guān)研究資料。

如有多個(gè)包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估的資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

2.參考區(qū)間確定資料

應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，說(shuō)明確定參考區(qū)間所采用的樣本來(lái)源，并提供陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間確定的詳細(xì)試驗(yàn)資料及總結(jié)。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)不少于120例。如涉及PG I/II比率，此部分也應(yīng)有臨床評(píng)價(jià)結(jié)果且評(píng)價(jià)結(jié)果也應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。

若引用針對(duì)中國(guó)人群參考區(qū)間研究的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指南，應(yīng)明確說(shuō)明出處，并使用臨床樣本進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本應(yīng)考慮不同年齡、性別因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。

研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。

3.穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)及具體試驗(yàn)方法、過(guò)程。

試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，以及試劑開(kāi)瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、運(yùn)輸穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制（如適用）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。試劑穩(wěn)定性應(yīng)包括至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料，并應(yīng)當(dāng)充分考慮產(chǎn)品在儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過(guò)程中的不利條件，進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏或冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，適用冷凍保存的樣本應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性?xún)刹糠謨?nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

4.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)分析活動(dòng)和資料應(yīng)符合YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

5.產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、分析性能評(píng)估等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求，編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。

胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑的產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)主要包括：外觀、準(zhǔn)確度、檢出限、線性、重復(fù)性、批間差、溯源性（如適用）等。該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容見(jiàn)參考文獻(xiàn)[1-3]。標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。如有其他新的適用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，亦應(yīng)參照。

6.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

目前，胃蛋白酶原I/II檢測(cè)試劑尚無(wú)適用的國(guó)家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品，可采用企業(yè)參考品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，但企業(yè)參考品的具體信息應(yīng)明確。如有適用的國(guó)家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，則申請(qǐng)人應(yīng)采用國(guó)家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，并在產(chǎn)品技術(shù)要求中寫(xiě)明相應(yīng)內(nèi)容。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請(qǐng)人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評(píng)價(jià)資料。如無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫(xiě)等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求。

下面對(duì)胃蛋白酶原測(cè)定試劑盒說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國(guó)際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫(xiě)，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對(duì)于確實(shí)無(wú)適當(dāng)中文表述的詞語(yǔ)，可使用相應(yīng)英文或其縮寫(xiě)。

1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：產(chǎn)品名稱(chēng)由三部分組成，即被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：胃蛋白酶原Ⅰ檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）。

2.【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

2.2注明裝量或可測(cè)試的樣本數(shù)，如××mL、××測(cè)試/盒。

2.3注明各包裝規(guī)格的數(shù)量，如20mL×2。

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說(shuō)明用于體外定量測(cè)定人血中胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ的濃度。上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料和臨床評(píng)價(jià)資料支持。

3.2說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示或反應(yīng)方程式的方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1說(shuō)明試劑（盒）包含組分的名稱(chēng)、數(shù)量、比例或濃度、抗體的生物學(xué)來(lái)源等信息。對(duì)于多組分試劑盒，明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換，如可互換，還需提供相應(yīng)的性能驗(yàn)證資料。

5.2試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性（具有批特異性的校準(zhǔn)品還應(yīng)注明濃度范圍區(qū)間），溯源性至少應(yīng)寫(xiě)明溯源到的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號(hào)。質(zhì)控品應(yīng)注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

5.3對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出此類(lèi)試劑的名稱(chēng)、純度、注冊(cè)/備案信息，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.4對(duì)于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（封板膜、自封袋）、質(zhì)量控制證書(shū)、賦值表（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對(duì)試劑的效期穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）等信息作詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明。產(chǎn)品有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”、“常溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃~8℃，有效期12個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

6.3生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見(jiàn)標(biāo)簽）。

7.【適用儀器】

7.1如適用儀器為非通用的儀器則需寫(xiě)明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評(píng)估資料一致。

7.2如適用儀器為酶標(biāo)儀則需給出對(duì)酶標(biāo)儀配置的要求，并且與分析性能評(píng)估資料一致。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

8.1說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑的要求：明確樣本類(lèi)型、采血管材質(zhì)和抗凝劑。有關(guān)描述均應(yīng)建立在相關(guān)性能評(píng)價(jià)及穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上。

8.2樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件，冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否需恢復(fù)室溫及可凍融次數(shù)，對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等，以上內(nèi)容應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果一致。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑使用方法、注意事項(xiàng)，試劑開(kāi)封后注意事項(xiàng)等。

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.3待測(cè)樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。

9.4明確樣本檢測(cè)的操作步驟。

9.5校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制（如適用）。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

9.6質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.7結(jié)果計(jì)算：對(duì)于手工/半自動(dòng)儀器，詳細(xì)說(shuō)明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。

10.【參考區(qū)間】

10.1應(yīng)注明適用樣本類(lèi)型的參考區(qū)間，若不同樣本類(lèi)型或性別（年齡等）的參考區(qū)間不同，應(yīng)分別列出，并與參考區(qū)間確定資料一致。

10.2簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間確定的方法。

10.3建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素，明確說(shuō)明對(duì)何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，以及在確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。

若超過(guò)線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測(cè)定，則應(yīng)說(shuō)明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說(shuō)明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會(huì)使測(cè)量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測(cè)量結(jié)果還不能完全滿(mǎn)足臨床需要，如HOOK效應(yīng)等。應(yīng)明確干擾物對(duì)測(cè)定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說(shuō)明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：檢出限、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、精密度、特異性、校準(zhǔn)品/質(zhì)控品性能（如適用）等。

14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)存在差異應(yīng)依據(jù)不同生產(chǎn)商試劑的參考區(qū)間進(jìn)行解讀。

14.3如無(wú)確切的證據(jù)證明其安全性，對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。若試劑組分中，如質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等含有人源物質(zhì)的組分，這些組分亦應(yīng)該被視為傳染源對(duì)待；對(duì)于動(dòng)物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

14.4試劑中含有的化學(xué)成分如接觸人體后會(huì)產(chǎn)生不良的影響，應(yīng)明確給予提示。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫(xiě)應(yīng)清楚、易查詢(xún)且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

參照《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的相關(guān)內(nèi)容編寫(xiě)。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)】

注明該產(chǎn)品的注冊(cè)證書(shū)編號(hào)。

19.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

三、參考文獻(xiàn)

[1] GB/T 21415, 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性[S].

[2] YY/T 0466.1, 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求[S].

[3] YY/T 1672, 胃蛋白酶原I、II測(cè)定試劑盒[S].

四、編寫(xiě)單位

河北省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心