近年來，隨著行業(yè)發(fā)展，各類敷料類器械不斷涌現(xiàn)，其中醫(yī)用冷敷貼類器械一度成為各地監(jiān)管部門的重點(diǎn)監(jiān)管對象。其中較常見的應(yīng)用較為廣泛的代表是泡沫型敷料、水凝膠型敷料和液體敷料。本文就以分類目錄中液體敷料這一品類，對液體敷料的審評要點(diǎn)進(jìn)行探討。

在2017 版《醫(yī)療器械分類目錄》中，液體敷料屬于14-10-08 液體、膏狀敷料，并根據(jù)是否可被人體吸收、是否應(yīng)用于慢性創(chuàng)面等分別按照一類、二類和三類不同監(jiān)管類別，但根據(jù)國家局關(guān)于實(shí)施《第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄》有關(guān)事項(xiàng)的通告（2021 年第107 號）的相關(guān)規(guī)定，剔除了其中第一類的監(jiān)管類別，因此未來的液體敷料器械均需要注冊為第二、三類醫(yī)療器械。由于標(biāo)準(zhǔn)的變化以及越來越多相關(guān)器械的涌現(xiàn)，多地的醫(yī)療器械審評核查部門針對該類器械發(fā)布了注冊技術(shù)審查指導(dǎo)性文件，從該類器械的審查角度進(jìn)行了總結(jié)討論。

本文也將以產(chǎn)品“無菌液體傷口敷料”為例，從如何評判液體敷料的安全性、有效性以及注冊合規(guī)方面進(jìn)行分析討論注冊申報(bào)中需要重點(diǎn)考慮的問題。

一、無菌液體傷口敷料概述

01 結(jié)構(gòu)組成

通常為溶液或軟膏（不包括凝膠）（明確具體成份）。所含成分不具有藥理學(xué)作用。所含成分不可被人體吸收。無菌提供。

02 工作原理

液體傷口敷料主要基于“傷口濕潤環(huán)境愈合”理論，在潮濕的環(huán)境下，傷口不會產(chǎn)生炎癥、形成焦痂，反而能促進(jìn)傷口愈合以及新皮膚長出；濕潤環(huán)境并不是將傷口浸泡在滲出液中的潮濕環(huán)境，而是構(gòu)建一個(gè)適合于傷口愈合的微環(huán)境；液體傷口敷料由具備成膜、保濕功能的原材料通過適當(dāng)配比制成，原材料不可被人體吸收，具備良好的生物相容性，能夠?yàn)閭谔峁駶櫗h(huán)境，物理阻隔病菌，加快傷口愈合。

03 預(yù)期用途

通過在創(chuàng)面表面形成保護(hù)層，起物理屏障作用。用于小創(chuàng)口、擦傷、切割傷等非慢性創(chuàng)面及周圍皮膚的護(hù)理。

04 其他

預(yù)期使用環(huán)境：無菌液體敷料預(yù)期使用在醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭等使用環(huán)境。無菌液體敷料應(yīng)常溫保存，避光防潮。

適用人群：與產(chǎn)品預(yù)期用途一致，需要進(jìn)行傷口護(hù)理的人群。

禁忌證：對磷酸鈣、纖維素和甘油過敏者禁用。

二、注冊申報(bào)關(guān)注要點(diǎn)

01 液體敷料的產(chǎn)品技術(shù)要求

對于液體敷料而言，其原材料及組成既是醫(yī)療器械分類界定的依據(jù)，也是判斷其安全性的基石，液體敷料器械的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品成分及作用機(jī)制進(jìn)行設(shè)計(jì)，可以通過以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析，制定器械的產(chǎn)品技術(shù)要求。

從液體敷料的原材料考慮

液體敷料是通過在傷口表面形成保護(hù)層，通過物理屏障作用保護(hù)傷口，防止細(xì)菌感染的，因此其成分一般可分為如下部分：成膜劑、溶劑及其他輔料。

其中，成膜劑是液體敷料最重要的組成部分，應(yīng)確保液體敷料能夠在皮膚表面成膜，以達(dá)到預(yù)期的臨床效果。溶劑一般為水，但也有通過其他介質(zhì)作為溶劑以確保器械具有快速成膜特性的案例。其他輔料種類較為駁雜，如醫(yī)療器械中添加的防腐劑、矯味劑，或是改善敷料流變特性的成分。

同時(shí)，在產(chǎn)品技術(shù)要求中，應(yīng)關(guān)注以下方面：

①由于液體敷料中一般含有不同的水溶性成分，要考慮各成分之間是否會發(fā)生反應(yīng)生成新物質(zhì)或會在宣稱的有效期內(nèi)發(fā)生水解。

②若為無菌液體敷料，滅菌方式是否對器械成分造成影響，如發(fā)生變質(zhì)、水解形成小分子物質(zhì)等。若有相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加相關(guān)的檢驗(yàn)指標(biāo)控制風(fēng)險(xiǎn)。

③液體敷料器械是否含有成膜劑組分，是否有成膜性，應(yīng)考慮成膜劑的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求。

④液體敷料器械原材料的來源，如是否含有動物制品、血液制品，以及其他因原料來源而可能造成的風(fēng)險(xiǎn)。

⑤原材料的不同型號是否會對其宣稱的不可吸收性造成影響，如含透明質(zhì)酸鈉器械的分子量等因素。

⑥重金屬、pH值、內(nèi)毒素等通用要求也應(yīng)在考慮范圍內(nèi)。

從液體敷料的配比考慮

液體敷料的配比是決定其有效性的關(guān)鍵參數(shù)，因此，產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)考慮以下內(nèi)容：

①器械各成分的濃度配比。

②器械主要成分是否需要進(jìn)行定性分析。

③器械各成分的定量分析。

④合格要求是否與規(guī)定的配比相關(guān)。

從液體敷料的組成形式考慮

液體敷料的不同的組成形式會對其安全性及有效性造成影響，如使用噴霧瓶的液體敷料是否應(yīng)考慮其噴霧裝置的可靠性，使用預(yù)灌封注射器的液體敷料是否應(yīng)考慮其推注力的要求，使用西林瓶裝的液體敷料是否應(yīng)考慮其瓶蓋的開啟力等指標(biāo)，以上內(nèi)容可作為器械包裝研究資料一并提供。

02 液體敷料的生物學(xué)評價(jià)

液體敷料的生物學(xué)評價(jià)可參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行選擇。其生物學(xué)評價(jià)的路徑選擇應(yīng)當(dāng)按照下圖的要求。

根據(jù)GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》中對于生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)的路徑新的調(diào)整，在生物學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中，由于液體敷料產(chǎn)品為液態(tài)，一般不需要進(jìn)行浸提，但也有液體敷料是以固液混合的混懸液狀態(tài)提供的，因此仍需要進(jìn)行浸提處理，否則可能會影響其評價(jià)結(jié)果。

此外，還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的最大包裝、適應(yīng)證、臨床信息等判斷產(chǎn)品規(guī)定的人體最大用量是否合理，是否能夠滿足產(chǎn)品的實(shí)際使用需求。

產(chǎn)品“無菌液體傷口敷料”屬于表面接觸—損傷表面—長期接觸類型，按照GB/T 16886.1-2022 進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的選擇，進(jìn)行了七項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)。

03 液體敷料的滅菌過程研究

無菌醫(yī)療器械的滅菌過程極為重要，是保障醫(yī)療器械安全性的重要過程，一般常見的滅菌過程有輻照滅菌、濕熱滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌。由于液體敷料溶劑多為水，因此一般不適用于環(huán)氧乙烷滅菌。濕熱滅菌或輻照滅菌均容易對器械成分、容器造成影響，因此判斷器械于滅菌過程的適應(yīng)性非常重要。

成分與滅菌過程的適應(yīng)性

液體敷料的成膜劑一般為有機(jī)大分子物質(zhì)，無論是121?C及以上的濕熱滅菌過程還是輻照滅菌過程，都有可能使分子鏈斷裂從而對其分子量造成影響。因此，應(yīng)關(guān)注液體敷料滅菌后的性能確認(rèn)中是否包含對成膜性的驗(yàn)證。

熱穩(wěn)定性較好的成膜基質(zhì)更適用于濕熱滅菌，如卡波姆、羧甲基纖維素鈉等。熱穩(wěn)定性較差的成分可以嘗試進(jìn)行輻照滅菌，如膠原蛋白等蛋白類成分、海藻酸鈉等。

液體敷料中若含有透明質(zhì)酸、膠原蛋白等分子量與可吸收性相關(guān)的成分，更應(yīng)對其滅菌過程進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，判斷其分子量在滅菌前后是否發(fā)生了變化，注冊人應(yīng)對滅菌前后產(chǎn)品性能變化進(jìn)行研究。

包裝與滅菌過程的適應(yīng)性

應(yīng)從液體敷料的包裝容器進(jìn)一步評判其與滅菌過程的適應(yīng)性。例如：①包裝形式為塑料包裝或含有塑料部件的，采用濕熱滅菌法是否會發(fā)生變形、采用輻照滅菌法是否會變脆。②包裝形式為鋁箔袋包裝的，輻照滅菌后封口處是否會老化脫落。③包裝形式含有橡膠部件的，采用輻照滅菌法是否會失去彈性從而影響密封效果等。

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品包裝材料學(xué)方面的研究資料作為相關(guān)證據(jù)。產(chǎn)品“無菌液體傷口敷料”的包裝形式分為兩種，包括西林瓶包裝和預(yù)灌封注射器包裝，其中預(yù)灌封注射器的初包裝為次級鋁箔袋包裝。玻璃和鋁箔袋材質(zhì)均能耐受高溫，均為適應(yīng)濕熱滅菌適應(yīng)的包裝材料。

無菌屏障系統(tǒng)性

無菌醫(yī)療器械應(yīng)具有合適的無菌屏障系統(tǒng)，其要求可參考GB/T 19633.1《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1 部分 材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》進(jìn)行評判。對于初包裝無法達(dá)到無菌屏障要求的器械，一般會額外增加無菌屏障。如噴霧瓶形式的液體敷料通常會選擇增加鋁箔袋作為器械的無菌屏障。

滅菌過程的有效性

對于滅菌過程的有效性，可參照國標(biāo)GB/T 18278、GB/T18279、GB 18280等標(biāo)準(zhǔn)中對產(chǎn)品滅菌的相關(guān)要求。滅菌過程中最重要的是對其滅菌參數(shù)的控制，此外，對于滅菌的裝載也應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，不同的裝載方式很可能會對滅菌效果造成影響。

還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注滅菌驗(yàn)證是否對無菌保證水平，即SAL值進(jìn)行規(guī)定，驗(yàn)證過程中對產(chǎn)品能夠達(dá)到SAL 值的計(jì)算是否正確。如濕熱滅菌過程中，一般需要進(jìn)行滿載滅菌過程的最冷點(diǎn)溫度曲線繪制，才能夠證明其無菌保證水平符合規(guī)定，或證明其滅菌過程符合所宣稱的過度殺滅法。

04 液體敷料的有效期研究

對液體敷料產(chǎn)品的有效期研究，應(yīng)包含產(chǎn)品的有效期研究以及產(chǎn)品無菌屏障的有效期研究。由于液體敷料產(chǎn)品的特殊性，針對產(chǎn)品的有效期研究，除了關(guān)注產(chǎn)品的性能指標(biāo)外，還應(yīng)考慮產(chǎn)品成分的穩(wěn)定性。尤其是對于有效期較長的液體敷料產(chǎn)品，其成分是否能夠在溶液中長時(shí)間存在，是否屬于弱酸性或弱堿性，經(jīng)長時(shí)間放置后相關(guān)成分是否會發(fā)生水解，均是需要考慮研究的問題。

05 液體敷料的臨床研究

根據(jù)《免于臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄（2023 年）》，按照第二類醫(yī)療器械管理的液體敷料屬于免臨床評價(jià)的醫(yī)療器械。雖然該液體敷料被列于免臨床評價(jià)目錄內(nèi)，但仍需按照《列入免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行同類產(chǎn)品的對比，從而證明產(chǎn)品的安全性、有效性。

由于液體敷料分類下的產(chǎn)品駁雜，成分各異，且分類目錄中對液體敷料的描述較為簡單，因此可能會出現(xiàn)液體敷料產(chǎn)品的成分組成、性能指標(biāo)等與該分類目錄下的產(chǎn)品無法完全對應(yīng)，存在同類產(chǎn)品對比不充分的情況。若經(jīng)判斷后無法證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊產(chǎn)品具有等同性，為確保申報(bào)產(chǎn)品的臨床使用的安全性、有效性，注冊申請人還需要提供相關(guān)研究資料，并進(jìn)行臨床評價(jià)或開展臨床實(shí)驗(yàn)來論證申報(bào)產(chǎn)品的臨床安全性和有效性。

小結(jié)

液體敷料產(chǎn)品的成分多樣，其難點(diǎn)主要在于對不同的組成成分能否建立一個(gè)較為全面的認(rèn)識，注冊申報(bào)過程中，需要從產(chǎn)品的成分組成出發(fā)，對于產(chǎn)品的分類界定、產(chǎn)品技術(shù)要求、生物學(xué)評價(jià)、滅菌過程、貨架有效期、臨床評價(jià)這些關(guān)鍵問題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，并進(jìn)行嚴(yán)格的論證或?qū)嶒?yàn)研究。