臨床試驗(yàn)作為新藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可靠性直接關(guān)系到藥物的安全性和有效性評估。為了確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，監(jiān)管機(jī)構(gòu)會定期對試驗(yàn)過程進(jìn)行稽查。下面我們將詳細(xì)探討臨床試驗(yàn)稽查中的關(guān)注點(diǎn)及常見問題，幫助相關(guān)方提高試驗(yàn)效率和質(zhì)量。

下面是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)稽查中最容易被關(guān)注和被發(fā)現(xiàn)的問題匯總，不論是申辦方還是中心，不論是研究者還是CRA、CRC,了解這些問題，對保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量、提高臨床試驗(yàn)效率，都將起到事半功倍的作用。

知情同意問題

知情同意是臨床試驗(yàn)項目的起點(diǎn)，知情同意書是保障患者權(quán)益最重要的文件，因而，與知情同意和知情同意書相關(guān)的問題，都是稽查首要關(guān)注的問題?；橹?，最常見的此類問題主要有：

1、未獲得受試者對更新知情同意書的知情同意，或使用了錯誤的知情同意書版本；

2、知情同意書丟失或不完整卻沒有任何相關(guān)的書面解釋；

3、受試者沒有親自簽署日期；

4、篩選失敗的受試者沒有知情同意書；

5、試驗(yàn)方案修改后，知情同意書沒有及時修改；

6、知情同意書修改后，沒有被倫理委員會批準(zhǔn)，就開始使用；

7、受試者未能及時簽署修改后的知情同意書；

8、知情同意的過程沒有記錄在原始病歷里；

9、知情同意書的內(nèi)容未能涵蓋有關(guān)法律法規(guī)所規(guī)定的所有內(nèi)容。知情同意書的內(nèi)容必須涵蓋GCP對知情同意書的所有要求，否則就不能認(rèn)為患者是被充分知情。例如ICHE6規(guī)定知情同意書必須涵蓋20條內(nèi)容，需要一一進(jìn)行核對。

10、受試者未簽署知情同意書之前，就開始了臨床研究。

需要注意的是，患者簽署知情同意書以后，才可以開始篩選過程。但有些預(yù)篩選是在簽署知情同意書之前就開始的。對于這樣的預(yù)篩選，一定要謹(jǐn)慎，最好在方案里講清楚。事實(shí)上，一些方案要求采用患者篩選前的一些特殊檢查或?qū)嶒?yàn)室檢查的結(jié)果。

向倫理委員會報告問題

通常情況下，臨床試驗(yàn)中發(fā)生的某些事件或事項必須向倫理委員會及時報告，例如：

1、非預(yù)期的、相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(包括該項臨床試驗(yàn)其他中心發(fā)生的)；

2、本中心發(fā)生的可能影響受試者的安全的重大的方案違背；

3、本中心發(fā)生的嚴(yán)重不良事件；

4、該中心因試驗(yàn)質(zhì)量問題，被申辦方通知暫時停止入組；

5、由于嚴(yán)重違反GCP，該中心的臨床研究被申辦方終止。

文件資料保存問題

1、臨床研究的資料沒有保存到臨床研究結(jié)束后5年；

2、受試者的篩選、入選登記表沒有保存；

3、缺失部分GCP要求的重要文件資料；

4、沒有儲存在安全可靠、只有研究團(tuán)隊成員可以進(jìn)入的地方；

5、將研究者文件夾保存在機(jī)構(gòu)辦公室，距離科室較遠(yuǎn)；

6、未經(jīng)研究者許可，將臨床試驗(yàn)文件帶回辦公室或家中；

7、不同項目的試驗(yàn)文件保存在同一文件柜內(nèi)；

8、“防蟲、防火、防盜”三防措施不足。

試驗(yàn)藥品管理相關(guān)問題

臨床研究相關(guān)人員，尤其是CRA，必須牢記以下實(shí)驗(yàn)藥品管理原則：從藥品的接收，到藥品的派發(fā)、回收，再到藥品的銷毀，每一片藥品都要在不同的表格上進(jìn)行記錄，最后每一片藥都要對得上。

與研究者授權(quán)表相關(guān)的問題

1、研究者的簡歷和行醫(yī)執(zhí)照

簡歷是否是兩年以內(nèi)的?是否有GCP培訓(xùn)記錄?是否有臨床研究經(jīng)驗(yàn)?

2、培訓(xùn)記錄：包括GCP培訓(xùn)記錄和項目相關(guān)的培訓(xùn)記錄。

3、授權(quán)表是否填寫完整?是否有人從事了超出授權(quán)表的工作?

4、授權(quán)表的簽名與原始病歷和文件上簽名的核對。

原始病歷記錄完整性問題

例如：

患者體格檢查的記錄沒有研究者的簽字；

不良事件僅僅記錄在不良事件報告表里，在原始病歷里沒有記錄；

病歷報告表記錄的信息同原始病歷的記錄不一致；

對更換用藥劑量的原因未作記錄；

原始病歷上沒有記錄患者的生命體征。

PI是否親自對臨床研究進(jìn)行操作和管理

例如：

1、研究者沒有對Study Coordinator（臨床研究協(xié)調(diào)員）或者研究護(hù)士進(jìn)行指導(dǎo)和培訓(xùn)；

2、研究者沒有閱讀來自CRA、申辦方或倫理委員會的信件或通訊；

3、研究者對不良事件沒有進(jìn)行評估等。

方案違背的問題

例如：

1、沒有按照方案的要求進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查等；

2、未能按照方案的要求報告不良事件或嚴(yán)重不良事件；

3、沒有及時審閱實(shí)驗(yàn)室檢查報告并對異常值進(jìn)行判斷；

4、篩選受試者沒有嚴(yán)格遵守入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；

5、給不合格的受試者派發(fā)臨床研究藥品；

6、派發(fā)藥品的劑量與方案要求的劑量不一致等。

實(shí)驗(yàn)室檢測問題

1、報告缺頁；

2、研究者沒有在本地實(shí)驗(yàn)室報告上簽名和( 或) 日期，或沒有及時簽署報告，且間隔時間較長；

3、使用印章代替手寫簽名；

4、對NCS/CS（異常無臨床意義/異常有臨床意義）醫(yī)學(xué)判定不準(zhǔn)確，或反復(fù)修改；

5、沒有在醫(yī)囑上勾選方案要求的全部檢查項目；

6、生物標(biāo)本發(fā)生溶血、泄 漏，導(dǎo)致關(guān)鍵項目無法檢測或可疑結(jié)果無法復(fù)測；

7、研究護(hù)士提前1天甚至幾天準(zhǔn)備好條碼和試管，導(dǎo)致系統(tǒng)和記錄中顯示其采樣時間超窗；

8、沒有記錄準(zhǔn)確的采血時間；

9、未能及時送樣，且未妥善保存，無相關(guān)記錄。

數(shù)據(jù)邏輯關(guān)系問題

1、藥品領(lǐng)用表、藥品回收表、藥品庫存表、配藥記錄、出入院記錄、原始病歷、CRF等無法完全一一對應(yīng)，無法反映藥品實(shí)際使用情況；

2、身高、體重等患者信息在出入院記錄、原始病歷和CRF的記錄差別較大。

試驗(yàn)操作問題

1、知情、篩查、入組和試驗(yàn)給藥的時間有交疊，特別是入組與排除標(biāo)準(zhǔn)對應(yīng)的篩查結(jié)果未完全獲得的情況下已入組給藥；

2、針對新版方案獲批生效后入組的患者，研究者未按照新方案開展研究；

3、由于未及時記錄，當(dāng)研究團(tuán)隊中人員出現(xiàn)變更或任務(wù)分配變化，相應(yīng)的任務(wù)分配表、培訓(xùn)記錄表、研究方案簽字頁等簽署時間可能與實(shí)際情況不符。

數(shù)據(jù)記錄問題

1、研究者和CRA沒有確認(rèn)病例報告表數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性、可讀性，以及遺漏、不符和修改項是否按照醫(yī)院流程、SOP和GCP處理妥當(dāng)；

2、研究者已授權(quán)CRC轉(zhuǎn)錄CRF（病例報告表），CRC轉(zhuǎn)錄CRF后仍代研究者簽字；

3、 研究者沒有及時對試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄進(jìn)行確認(rèn)，特別是入組前篩查數(shù)據(jù)。

儀器設(shè)備的使用和維護(hù)問題

1、缺失儀器保養(yǎng)、維修、校驗(yàn)記錄和檔案等文件；

2、更換試劑盒或儀器后，沒有及時在機(jī)構(gòu)備案。

藥品和血樣的保存問題

1、沒有儲存在安全可靠、只有研究團(tuán)隊成員可以進(jìn)入的地方；

2、溫度記錄上沒有 明確儲存冰箱號碼和地點(diǎn)；

3、為了第2天入組受試者給藥方便，提前將試驗(yàn)藥品放置在易取不受控的地點(diǎn)；

4、銷毀記錄缺失或不完整，或與用藥記錄、庫存記錄無法對應(yīng)；

5、 溫度記錄儀沒有經(jīng)過校驗(yàn)；

6、在周末和法定假日，試驗(yàn)藥品沒有溫度監(jiān)控和記錄，也沒有任何溫度異常的報警措施。

以上是稽查中關(guān)注和經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的主要問題。總之，臨床試驗(yàn)的稽查要點(diǎn)涵蓋了眾多方面，只有嚴(yán)格遵循相關(guān)規(guī)定，才能確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。對于申辦方、研究中心、研究者及CRA等各方而言，了解并遵循這些要求是保障臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的前提條件。