附件：弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒抗體及G型免疫球蛋白抗體親合力檢測(cè)試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2014年第2號(hào)）.doc

弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒抗體及
G型免疫球蛋白抗體親合力檢測(cè)試劑
技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒抗體及G型免疫球蛋白（Immunoglobulin G,IgG）抗體親合力檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒抗體及IgG抗體親合力檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、范圍

弓形蟲( Toxoplasma, TOXO ) 、風(fēng)疹病毒( Rubella virus , RV) 、巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus , CMV) 及單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV) 四種病原體，以縮寫形式ToRCH命名。上述四種病原體已引起圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)家和優(yōu)生優(yōu)育學(xué)家的關(guān)注，如何應(yīng)用應(yīng)基于大量的研究及相關(guān)學(xué)科的診療指南。

依免疫球蛋白重鏈抗原特異性不同，免疫球蛋白可分為G型免疫球蛋白（IgG）、M型免疫球蛋白（IgM）、A型免疫球蛋白（IgA）、E型免疫球蛋白（IgE）和D型免疫球蛋白（IgD）五種類型。ToRCH抗體檢測(cè)試劑，主要檢測(cè)的免疫球蛋白為ToRCH特異性IgG和IgM。在病原體感染的初次體液免疫應(yīng)答中(原發(fā)性感染)，特異性IgM抗體首先出現(xiàn)，但存在時(shí)間較短，通常為數(shù)周到數(shù)月。病原體特異性IgM抗體陽(yáng)性常提示早期感染，可用于感染急性期的輔助判斷。特異性IgG抗體，在免疫接種后、原發(fā)性感染及再次感染時(shí)都可檢出，且較長(zhǎng)時(shí)間存在。

在感染過(guò)程中特異性抗體對(duì)抗原親合力隨感染時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷升高，檢測(cè)IgG抗體親合力，能夠較準(zhǔn)確地判斷感染時(shí)間，可作為ToRCH抗體檢測(cè)的一種補(bǔ)充，高IgG抗體親合力可輔助排除近期原發(fā)性感染。

不同類型的ToRCH特異性抗體檢測(cè)結(jié)果，在ToRCH病原體感染的輔助診斷及免疫狀態(tài)的評(píng)估中，起著重要的指導(dǎo)作用，因此ToRCH特異性抗體檢測(cè)的準(zhǔn)確性至關(guān)重要。相關(guān)的生產(chǎn)企業(yè)必須充分意識(shí)到該類產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)本指導(dǎo)原則的要求對(duì)該類試劑的安全性和有效性進(jìn)行科學(xué)合理的驗(yàn)證。

ToRCH抗體檢測(cè)試劑是指一類利用免疫學(xué)方法，如酶免疫技術(shù)和化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)等，對(duì)人體血清或血漿樣本中的ToRCH特異性抗體進(jìn)行體外定性和/或半定量和/或定量檢測(cè)的試劑。結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可用于ToRCH感染輔助診斷及免疫狀態(tài)的評(píng)估。IgG抗體親合力檢測(cè)試劑是一類對(duì)ToRCH特異性IgG抗體陽(yáng)性的人血清和/或血漿樣本中ToRCH特異性IgG親合力進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑，用于輔助判斷感染時(shí)間，排除近期原發(fā)性感染。本類試劑尚不用作產(chǎn)前篩查。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品臨床適用癥背景情況、預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)及臨床適用范圍等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料是注冊(cè)申報(bào)資料的重要組成之一，其內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕609號(hào)）的相關(guān)要求，另外，建議申請(qǐng)人對(duì)以下幾方面內(nèi)容進(jìn)行著重介紹：

1.特定病原體的生物學(xué)特性，包括形態(tài)與結(jié)構(gòu)、抵抗力、感染過(guò)程等。

2.特定病原體感染的傳播途徑、潛伏期、不同人群感染的臨床癥狀、流行病學(xué)以及易感人群的說(shuō)明。

3.ToRCH特異性抗體及特異性IgG抗體親合力動(dòng)力學(xué)。

（二）產(chǎn)品說(shuō)明書

說(shuō)明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，境外試劑的中文說(shuō)明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書的相應(yīng)內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)注明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)ToRCH抗體和IgG抗體親合力檢測(cè)試劑說(shuō)明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書編制。

1．【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

1.1試劑盒用于體外定性和/或半定量和/或定量，檢測(cè)人血清和/或血漿樣本中xx的特異性IgG或IgM抗體。用于ToRCH病原體感染的輔助診斷及免疫狀態(tài)的評(píng)估。

1.2試劑盒用于體外定性檢測(cè)人體血清和/或血漿樣本中xx的特異性IgG親合力。作為ToRCH抗體檢測(cè)的一種補(bǔ)充，用于輔助判斷感染時(shí)間，排除近期原發(fā)性感染。

1.3簡(jiǎn)單介紹病原體的特征，如特定病原體的生物學(xué)特征、流行病學(xué)、潛伏期、易感人群、不同人群感染后的臨床表現(xiàn)等臨床背景相關(guān)的信息介紹；適用人群的介紹，如具有何種癥狀/體征的患者、相關(guān)的密切接觸者、相關(guān)疾病流行情況、地域要求等。

1.4人群中ToRCH特異性抗體的陽(yáng)性率、ToRCH特異性抗體的產(chǎn)生、持續(xù)時(shí)間、臨床提示作用及與ToRCH核酸和抗體親合力等其他檢測(cè)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)。

1.5 ToRCH感染的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法介紹。

1.6明確說(shuō)明ToRCH特異性IgM抗體檢測(cè)不得用于無(wú)癥狀人群的產(chǎn)前篩查；不得將本試劑的檢測(cè)結(jié)果單獨(dú)作為終止妊娠的依據(jù)。

1.7特異性IgG抗體的親合力檢測(cè)試劑還應(yīng)介紹親合力動(dòng)力學(xué)，親合力高低與感染時(shí)間的關(guān)系，并明確不得將本試劑IgG抗體的低親合力結(jié)果單獨(dú)作為近期急性感染判斷的依據(jù)。

1.8關(guān)于預(yù)期用途的幾點(diǎn)考慮：

1.8.1 ToRCH抗體檢測(cè)試劑作為病原體抗體檢測(cè)試劑，目前的臨床意義僅限于抗體陰陽(yáng)性及IgG抗體親合力高低的判斷和病原體特異性IgG抗體滴度變化趨勢(shì)的觀察。

1.8.2 定量檢測(cè)試劑可溯源至國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品如WHO標(biāo)準(zhǔn)品等標(biāo)準(zhǔn)品。鑒于現(xiàn)在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品的情況和臨床需求，建議ToRCH IgM檢測(cè)試劑的預(yù)期用途定義為定性檢測(cè)。

1.8.3 如申報(bào)產(chǎn)品聲稱可用于疫苗免疫效果的評(píng)判，則必須以定量試劑盒的形式進(jìn)行申報(bào)。

1.8.4 抗體親合力檢測(cè)項(xiàng)目的確定，應(yīng)建立在明確的臨床意義和技術(shù)可行性基礎(chǔ)上。

2.【主要組成成份】

2.1說(shuō)明試劑盒包含組份的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品，應(yīng)明確具體基質(zhì)成份，由于可能含有人源組份，應(yīng)提供滅活方法及無(wú)傳染性確認(rèn)的方法等。另外，校準(zhǔn)品應(yīng)明確溯源性，質(zhì)控品應(yīng)提交靶值單。

2.2對(duì)檢測(cè)中使用的抗原及抗體的信息進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹，包括抗原的性質(zhì)（如重組抗原、純化的天然抗原、病毒感染細(xì)胞的裂解物等）、所用病毒株或重組抗原的表達(dá)載體、抗體的動(dòng)物源性、抗體的性質(zhì)（單克隆或多克?。?。

2.3試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組份，企業(yè)應(yīng)列出相關(guān)試劑的名稱、貨號(hào)及其他相關(guān)信息。

3.【儲(chǔ)存條件及有效期】

詳細(xì)介紹試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息。

4.【適用機(jī)型】

對(duì)于采用酶聯(lián)免疫吸附法的檢測(cè)試劑應(yīng)明確適用酶標(biāo)儀的波長(zhǎng)要求，其他方法學(xué)檢測(cè)試劑應(yīng)明確具體的適用機(jī)型型號(hào)。

5.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

5.1樣本采集前的要求：如采集時(shí)間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

5.2樣本采集：說(shuō)明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。

5.3干擾物的影響：明確脂血、溶血、黃疸血等常見(jiàn)干擾物對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否產(chǎn)生影響，明確可接受的最大干擾物濃度。明確生物污染、纖維蛋白等是否影響檢測(cè)。

5.4樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件（如冷藏、冷凍等）及不同保存條件下的保存時(shí)限和運(yùn)輸條件等。冷藏、冷凍樣本檢測(cè)前是否需要恢復(fù)室溫，冷凍樣本的凍融次數(shù)限制。經(jīng)熱處理樣本是否可用、對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等。

5.5對(duì)于ToRCH病原體IgM抗體檢測(cè)試劑，如果檢測(cè)系統(tǒng)含有某種IgG抗體的去除技術(shù)（IgG吸附劑），如抗人IgG抗體等，則應(yīng)包括IgG吸附劑使用相關(guān)的注意事項(xiàng)。例如：經(jīng)IgG吸附劑處理的樣本不能用于IgG類抗體的檢測(cè)；在檢測(cè)IgM類抗體的同時(shí)，檢測(cè)處理過(guò)的混合物中的IgG類抗體，以證實(shí)對(duì)IgG和類風(fēng)濕因子（RF）等去除的有效性。

5.6對(duì)于IgG抗體親合力檢測(cè)試劑應(yīng)明確適用的特異性IgG抗體陽(yáng)性樣本的濃度范圍或信號(hào)值范圍。

6.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟：

6.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境：檢測(cè)試劑及樣本的復(fù)溫要求及相關(guān)注意事項(xiàng)。例如：凍存樣本在復(fù)融后應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的混勻再行檢測(cè)。

6.2 試劑配制方法、注意事項(xiàng)，試劑開封后使用方法及注意事項(xiàng)等。

6.3 高濃度樣本稀釋的方法及注意事項(xiàng)。

6.4 試驗(yàn)條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)等。

6.5 定標(biāo)（如適用）：標(biāo)準(zhǔn)曲線的制定，對(duì)需要進(jìn)行重新定標(biāo)情況的說(shuō)明及對(duì)定標(biāo)周期的建議。

6.6 質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。如果質(zhì)控品和病人樣本的使用方法不同，生產(chǎn)商應(yīng)注明必要的指導(dǎo)和解釋。建議在質(zhì)控品結(jié)果解釋環(huán)節(jié)注明以下字樣：“如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，實(shí)驗(yàn)室不應(yīng)出具檢測(cè)報(bào)告”。

7.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

詳細(xì)描述檢測(cè)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)或計(jì)算方法。對(duì)陰陽(yáng)性及血清轉(zhuǎn)換或親合力高低臨床意義的說(shuō)明，對(duì)后續(xù)試驗(yàn)的建議。例：對(duì)于巨細(xì)胞病毒IgG抗體檢測(cè)灰區(qū)樣本，建議另外進(jìn)行巨細(xì)胞病毒IgM抗體檢測(cè)或于2周后進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)；對(duì)于IgG抗體親合力灰區(qū)樣本，應(yīng)于2周后進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)。對(duì)于半定量和定量的特異性IgG抗體檢測(cè)試劑，還應(yīng)明確抗體滴度變化的意義。由于ToRCH IgM假陽(yáng)性結(jié)果可能造成不良后果，建議提示臨床醫(yī)生對(duì)所有ToRCH IgM陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)結(jié)合臨床病史及其他的檢測(cè)結(jié)果綜合判斷，不得作為ToRCH急性感染診斷的唯一依據(jù)。

對(duì)于ToRCH IgG定量檢測(cè)試劑，由于抗體的檢測(cè)結(jié)果與檢測(cè)方法及量值的溯源性相關(guān)，不同檢測(cè)系統(tǒng)間的結(jié)果可能不一致。建議企業(yè)給予相關(guān)提示。

對(duì)于IgG抗體親合力檢測(cè)試劑，還應(yīng)明確指出應(yīng)配合相應(yīng)的ToRCH IgG和IgM抗體檢測(cè)試劑結(jié)果進(jìn)行分析。應(yīng)提示：臨床醫(yī)生檢測(cè)的低親合力結(jié)果不得作為近期急性感染判斷的依據(jù)。

8.【檢驗(yàn)方法局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明，主要包括以下描述，請(qǐng)申請(qǐng)人選擇適用的條款在產(chǎn)品說(shuō)明書中予以闡述。

8.1本產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為臨床診治的唯一依據(jù)，對(duì)患者的臨床診斷應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、流行病學(xué)、其他實(shí)驗(yàn)室檢查（如病原學(xué)檢測(cè)）等信息綜合考慮。

8.2感染初期，ToRCH特異性抗體未產(chǎn)生或低于檢測(cè)限，會(huì)導(dǎo)致陰性結(jié)果，如懷疑有病原體感染，應(yīng)提示患者在一段時(shí)間內(nèi)復(fù)查，如2周以上，抽取第二份樣本，并在與第一份樣本同條件下檢測(cè)，以確定是否有初次感染的血清轉(zhuǎn)化或ToRCH特異性IgM或IgG抗體明顯升高。（企業(yè)應(yīng)注明第一份樣本的保存條件，并提交相應(yīng)的支持資料）

8.3 ToRCH特異性IgG陰性，可能出現(xiàn)于疾病急性感染的早期，陰性結(jié)果應(yīng)結(jié)合臨床癥狀或病原接觸情況，并結(jié)合其他診斷檢測(cè)方法加以解釋。

8.4 對(duì)于采用間接法的ToRCH IgM抗體檢測(cè)試劑，高滴度ToRCH特異性IgG抗體會(huì)與特異性IgM抗體競(jìng)爭(zhēng)抗原結(jié)合部位，會(huì)使檢測(cè)的敏感性降低，特異性IgM抗體結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)假性低值或陰性結(jié)果。

8.5 由于孕婦ToRCH IgM抗體的實(shí)驗(yàn)室檢查存在較高的假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)，不能可靠地鑒定胎兒患病的風(fēng)險(xiǎn)，故不建議對(duì)無(wú)癥狀孕婦的ToRCH IgM抗體進(jìn)行篩查。不得將本試劑的檢測(cè)結(jié)果單獨(dú)作為終止妊娠的依據(jù)。

8.6 免疫功能受損或接受免疫抑制治療的患者，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者或器官移植后接受免疫抑制治療的患者，其抗體及抗體親合力檢測(cè)的參考價(jià)值有限，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。

8.7 在近幾個(gè)月內(nèi)接受過(guò)輸血或其他血液制品治療的人群，對(duì)其陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果的分析應(yīng)慎重。

8.8 部分ToRCH（如風(fēng)疹病毒）特異性IgM抗體不僅出現(xiàn)于初次感染，當(dāng)二次感染和復(fù)發(fā)感染時(shí)也可能出現(xiàn)。個(gè)別個(gè)體的ToRCH特異性IgM抗體,在初次感染較長(zhǎng)時(shí)間后仍能檢出，因此對(duì)特異性IgM抗體陽(yáng)性在判斷初次感染時(shí)間的解釋中應(yīng)慎重。

8.9 當(dāng)處于低流行率地區(qū)的無(wú)癥狀人群或已接種過(guò)特定ToRCH疫苗的個(gè)體檢出ToRCH IgM陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的假陽(yáng)性結(jié)果。同時(shí)建議臨床醫(yī)生結(jié)合其癥狀/體征、病史、流行病學(xué)、其他實(shí)驗(yàn)室檢查（如IgG抗體親合力和病原學(xué)檢測(cè)）進(jìn)行判斷。建議對(duì)申報(bào)試劑臨床研究中的病例人群特征進(jìn)行說(shuō)明，并對(duì)適用人群的年齡、地域等特征進(jìn)行明示。

8.10 人血清中的異嗜性抗體可能與試劑中的免疫球蛋白結(jié)合干擾試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于經(jīng)常接觸動(dòng)物或動(dòng)物血清制品的人群，應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的異常干擾結(jié)果。

8.11 接受過(guò)小鼠單克隆抗體治療的患者樣本中，可能含有人抗小鼠抗體（human anti-mouse antibodies, HAMA）。對(duì)于試劑盒組成成份中含有小鼠源性抗體的檢測(cè)試劑，若待測(cè)樣本中含有HAMA，會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

8.12 體內(nèi)存在的高濃度的鏈霉親合素（親合素）抗體和發(fā)光標(biāo)志物抗體會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。

8.13 由于ToRCH IgG抗體親合力成熟過(guò)程存在個(gè)體差異，個(gè)別個(gè)體在初次感染較長(zhǎng)時(shí)間后仍呈現(xiàn)ToRCH IgG抗體低親合力，因此不得將本試劑IgG抗體的低親合力結(jié)果單獨(dú)作為近期急性感染判斷的依據(jù)。

9.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：

9.1對(duì)相應(yīng)國(guó)家參考品（如有）檢測(cè)的符合情況。

9.2最低檢測(cè)限：說(shuō)明試劑的最低檢測(cè)濃度或滴度，簡(jiǎn)單介紹最低檢測(cè)限的確定方法。

9.3企業(yè)內(nèi)部陽(yáng)性和陰性參考品符合率，簡(jiǎn)單介紹陽(yáng)性參考品的來(lái)源、濃度梯度、陰性參考品的組成、來(lái)源以及濃度梯度設(shè)置等信息。

9.4 精密度：精密度參考品的組份、濃度及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

9.5 分析特異性

9.5.1交叉反應(yīng)：對(duì)易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他病原體的高水平抗體、高濃度ToRCH特異性IgG抗體等的驗(yàn)證情況。

9.5.2干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如溶血、脂血、黃疸等干擾因子研究（結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重等模糊表述），有關(guān)高濃度總IgM和總IgG抗體、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血等的干擾驗(yàn)證。

9.6鉤狀（HOOK）效應(yīng)：對(duì)高濃度ToRCH特異性抗體鉤狀效應(yīng)的驗(yàn)證情況。

9.7 對(duì)比試驗(yàn)研究（如有）：簡(jiǎn)要介紹對(duì)比試劑（方法）的信息、所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

9.8抗體滴度變化（適用于半定量和/或定量檢測(cè)試劑）和診斷靈敏度：介紹血清轉(zhuǎn)換盤的來(lái)源，將檢測(cè)結(jié)果以圖或表的形式列出。

9.9稀釋線性（適用于半定量和/或定量檢測(cè)試劑）：簡(jiǎn)要介紹評(píng)價(jià)方法，將評(píng)價(jià)結(jié)果以表格的形式明示。

9.10檢測(cè)范圍（適用于半定量和/或定量檢測(cè)試劑）：簡(jiǎn)要介紹檢測(cè)范圍確定的方法及超出檢測(cè)范圍樣本的處理方法。

10.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

10.1有關(guān)試劑盒內(nèi)人源組份（如有）生物安全性的警告。如：試劑盒內(nèi)對(duì)照品（質(zhì)控品）或其他可能含有人源物質(zhì)的組份，雖已經(jīng)通過(guò)了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、人類免疫缺陷病毒1/2型抗體（HIV1/2-Ab）、丙型肝炎病毒抗體（HCV-Ab）等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組份作為潛在傳染源對(duì)待。

10.2有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。

（三）擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說(shuō)明

擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》的相關(guān)規(guī)定。另外，對(duì)于國(guó)產(chǎn)試劑，應(yīng)參考《中國(guó)生物制品規(guī)程》（2000年版），將擬申報(bào)產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附于標(biāo)準(zhǔn)正文后，并在正文的“產(chǎn)品分類”項(xiàng)中引出該附錄內(nèi)容。

ToRCH抗體定性檢測(cè)試劑的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：物理性狀、陽(yáng)性參考品符合率、陰性參考品符合率、精密度、最低檢測(cè)限（分析靈敏度）等。半定量和/或定量抗體檢測(cè)試劑除上述性能指標(biāo)外，還應(yīng)包含線性和準(zhǔn)確性指標(biāo)。陽(yáng)性參考品主要考察對(duì)不同滴度情況下的檢測(cè)符合性。陰性參考品則是對(duì)分析特異性（交叉反應(yīng)）的驗(yàn)證，應(yīng)主要包括易發(fā)生交叉反應(yīng)的其他病原體特異性抗體和常見(jiàn)干擾物質(zhì)的假陽(yáng)性情況的考核。ToRCH IgG抗體親合力檢測(cè)試劑，應(yīng)包含符合率及精密度等要求。

如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。

（四）注冊(cè)檢測(cè)

根據(jù)《辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第三類產(chǎn)品應(yīng)該在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行連續(xù)三個(gè)生產(chǎn)批次樣品的注冊(cè)檢測(cè)。對(duì)于已經(jīng)有國(guó)家參考品的項(xiàng)目，在注冊(cè)檢測(cè)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國(guó)家參考品進(jìn)行,對(duì)于目前尚無(wú)國(guó)家參考品的項(xiàng)目，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)自行建立穩(wěn)定的質(zhì)控體系并提供相應(yīng)的內(nèi)部參考品。

（五）主要原材料研究資料

1．試劑盒所用病原體抗原的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料，主要包括以下兩方面：

1.1 企業(yè)自制抗原

如為天然抗原，則應(yīng)對(duì)病原體毒株選擇、病原體培養(yǎng)、抗原提取及純化、鑒定等實(shí)驗(yàn)過(guò)程予以詳述；如為重組抗原，則應(yīng)提交有關(guān)特定基因選擇、基因序列、質(zhì)粒轉(zhuǎn)化、抗原表達(dá)及抗原純化、鑒定等詳細(xì)內(nèi)容。

1.2 企業(yè)外購(gòu)抗原，則應(yīng)詳述抗原的名稱及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方出具的抗原性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗原技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗原作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對(duì)固定，不得隨意更換。

2．試劑盒所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料，主要包括以下兩方面：

2.1 企業(yè)自制抗體

如使用天然抗原作為免疫原則應(yīng)明確該天然抗原的來(lái)源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應(yīng)提供相應(yīng)的核酸組分及重組抗原的序列信息。申請(qǐng)人對(duì)所選抗體的技術(shù)指標(biāo)要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價(jià)等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

2.2 企業(yè)外購(gòu)抗體，應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對(duì)固定，不得隨意更換。

3. 其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如固相載體、化學(xué)發(fā)光劑、反應(yīng)緩沖液等，該類原輔料一般均為外購(gòu)，應(yīng)詳述每一原輔料的外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方出具的每一原輔料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述申請(qǐng)人對(duì)每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)。

4. 試劑盒質(zhì)控品和/或校準(zhǔn)品的制備、定值和/或溯源及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證資料。校準(zhǔn)品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國(guó)家或國(guó)際參考品（如有），質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽(yáng)性兩個(gè)水平。校準(zhǔn)品和質(zhì)控品基質(zhì)應(yīng)與待測(cè)樣本相同或相似。

5. 企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證資料。應(yīng)提供對(duì)參考品性質(zhì)確認(rèn)的方法或試劑（建議采用國(guó)內(nèi)已上市的、臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類試劑）的相關(guān)信息。陰性參考品除正常血清樣本外，還應(yīng)包含可能產(chǎn)生干擾的溶血、脂血、黃疸及自身免疫性疾病患者血和其他易混淆、交叉的感染性疾病患者血的特異性血清樣本。

（六）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1. 主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2. 產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

3. 包被工藝研究，申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被液量、濃度、時(shí)間等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

4. 顯色（發(fā)光）系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹。

5. 實(shí)驗(yàn)體系反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

6. 酶催化底物（發(fā)光或變色）的最適條件研究。

7. 體系中樣品加樣方式及加樣量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣品加樣方式、加樣量對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過(guò)試驗(yàn)確定最終選擇的用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法。

（七）分析性能評(píng)估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。對(duì)于本類產(chǎn)品建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

1. 最低檢測(cè)限

選取特定滴度的ToRCH特異性抗體樣本，做系列倍比稀釋，將檢測(cè)結(jié)果的陽(yáng)性率在90%以上（n≥20）的最大稀釋倍數(shù)作為試劑盒的最低檢測(cè)限。

對(duì)于有國(guó)際或國(guó)家定量參考品的檢測(cè)項(xiàng)目，（目前僅限于TOXO IgG和RV IgG）和半定量IgG檢測(cè)項(xiàng)目，最低檢測(cè)限的確定可采用在一次運(yùn)行中將空白樣本重復(fù)測(cè)定20次，計(jì)算20次結(jié)果的均值與標(biāo)準(zhǔn)差（SD），以空白均值加兩倍標(biāo)準(zhǔn)差的方法，或其他合理的方法。

2. 抗體滴度變化（適用于半定量和/或定量檢測(cè)試劑）和診斷靈敏度

2.1 ToRCH抗體檢測(cè)試劑：介紹血清轉(zhuǎn)換盤的組成和來(lái)源。檢測(cè)血清轉(zhuǎn)換盤，用于評(píng)價(jià)檢測(cè)試劑的診斷靈敏度及監(jiān)測(cè)抗體滴度變化趨勢(shì)的能力。對(duì)于TOXO、RV等已有商業(yè)化血清轉(zhuǎn)換盤的檢測(cè)項(xiàng)目，應(yīng)選用商業(yè)化血清轉(zhuǎn)換盤進(jìn)行研究；對(duì)于部分無(wú)商業(yè)化血清轉(zhuǎn)換盤的檢測(cè)項(xiàng)目，可選擇合理的方法,如將標(biāo)化的血清樣本稀釋等，對(duì)抗體滴度變化及診斷靈敏度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2 ToRCH IgG抗體親合力檢測(cè)試劑：對(duì)急性感染（3～4個(gè)月內(nèi)）和既往感染樣本進(jìn)行研究，樣本可來(lái)自于血清轉(zhuǎn)化盤或基于臨床診斷的臨床樣本，以評(píng)價(jià)臨床診斷靈敏度。

3. 分析特異性

3.1交叉反應(yīng)

3.1.1 對(duì)抗原結(jié)構(gòu)相近或臨床癥狀相似的其他病原體（見(jiàn)表1）感染病人的高水平特異性抗體血清進(jìn)行交叉反應(yīng)研究，其中用于交叉反應(yīng)研究用的抗體類型應(yīng)與待測(cè)目的抗體類型相同，如檢測(cè)ToRCH IgG抗體，則應(yīng)研究其與相關(guān)病原體特異性IgG抗體的交叉反應(yīng)。

3.1.2 高濃度病原體特異性IgG抗體與特異性IgM抗體的交叉反應(yīng)驗(yàn)證。

3.1.3如果檢測(cè)試劑采用基因重組抗原，應(yīng)增加對(duì)重組基因?qū)胛⑸锾禺愋钥贵w的交叉反應(yīng)評(píng)價(jià)。例如，如果采用大腸桿菌作為宿主菌，采用原核載體作為表達(dá)載體，建議考慮大腸桿菌宿主自身蛋白以及載體骨架編碼的蛋白與被測(cè)物之間可能產(chǎn)生的交叉反應(yīng)。

申請(qǐng)人應(yīng)提交所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體來(lái)源信息、對(duì)于有國(guó)家或國(guó)際參考品的交叉反應(yīng)物質(zhì)還應(yīng)提供濃度確認(rèn)等相關(guān)信息。建議申請(qǐng)人將有關(guān)交叉反應(yīng)驗(yàn)證的信息以列表的方式在產(chǎn)品說(shuō)明書的【產(chǎn)品性能指標(biāo)】項(xiàng)中列出。

表1 用于交叉反應(yīng)研究的病原體（推薦）

注：*標(biāo)注的為必做項(xiàng)目。

3.2干擾實(shí)驗(yàn)

3.2.1內(nèi)源性干擾

對(duì)樣本中常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾物質(zhì)（見(jiàn)表2）進(jìn)行檢測(cè)。方法為：對(duì)ToRCH特異性抗體陰性、弱陽(yáng)性（臨界濃度）的臨床或模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)的極限濃度。

3.2.2抗凝劑的干擾

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。方法如下：對(duì)不少于50例源自同一患者的ToRCH特異性抗體陰性和弱陽(yáng)性（略高于臨界值）的血清和血漿樣本進(jìn)行檢測(cè)，以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿樣本的檢測(cè)結(jié)果的一致性；如適用于幾種抗凝劑，建議對(duì)不少于50例源自同一患者的ToRCH特異性抗體陰性和弱陽(yáng)性（略高于臨界值）的不同抗凝劑的血漿樣本進(jìn)行檢測(cè)，以驗(yàn)證抗凝劑之間的一致性。

3.2.3 ToRCHIgM抗體檢測(cè)特異性驗(yàn)證

可采用對(duì)至少10份含有ToRCH特異性IgM抗體的樣本進(jìn)行IgM破壞實(shí)驗(yàn)研究，方法為采用特定的化學(xué)制劑（如2－巰基乙醇或二硫蘇糖醇）處理樣本后，重新進(jìn)行檢測(cè)，IgM檢測(cè)結(jié)果應(yīng)為陰性；或者選用其他合理的方法進(jìn)行驗(yàn)證。

表2 建議用于干擾研究的物質(zhì)（推薦）

4. 精密度

具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)批準(zhǔn)指南（CLSI-EP）文件或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)對(duì)每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)的范圍等，針對(duì)本類產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求。

4.1對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除申報(bào)試劑本身外，還應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、檢測(cè)儀器等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

4.2 設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，如有條件，建議申請(qǐng)人選擇不同的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)以對(duì)室間精密度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.3 用于精密度評(píng)價(jià)的質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性、弱陽(yáng)性和強(qiáng)陽(yáng)性三個(gè)水平。

5. 陽(yáng)性/陰性參考品

如申報(bào)產(chǎn)品有相應(yīng)的國(guó)家參考品，則企業(yè)內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品應(yīng)參考國(guó)家參考品的項(xiàng)目設(shè)置。在不低于國(guó)家參考品要求的前提下，申請(qǐng)人可以結(jié)合實(shí)際情況設(shè)置合理的內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品。對(duì)于沒(méi)有國(guó)家參考品的產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際情況并結(jié)合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求（如有）自行設(shè)定企業(yè)內(nèi)部參考品，陽(yáng)性參考品應(yīng)著重考慮抗體滴度要求，陰性參考品則主要涉及對(duì)分析特異性（交叉反應(yīng)）的驗(yàn)證情況。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品的來(lái)源、抗體滴度等信息進(jìn)行精確的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，并提交詳細(xì)的驗(yàn)證資料。

6. 鉤狀（HOOK）效應(yīng)

須采用高滴度的ToRCH特異性抗體的血清進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測(cè)，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)3～5份，對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。建議在產(chǎn)品說(shuō)明書上明示對(duì)鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。

對(duì)于半定量和定量檢測(cè)試劑，除上述6條外，還應(yīng)包含對(duì)稀釋線性（準(zhǔn)確性）和線性范圍的評(píng)估資料。

7. 稀釋線性（準(zhǔn)確性）

可采用如下方法進(jìn)行：對(duì)至少兩個(gè)水平的血清樣本進(jìn)行梯度稀釋，計(jì)算稀釋血清的活性并與稀釋系數(shù)相乘以計(jì)算未稀釋血清的活性，比較計(jì)算所得抗體活性與已知值之間的差異。申請(qǐng)人也可以選擇其他合理的方式，如回收試驗(yàn)等，對(duì)檢測(cè)范圍內(nèi)的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

8. 線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測(cè)定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7～11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。

（八）參考值（范圍）確定資料

重點(diǎn)提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/灰區(qū)/陽(yáng)性等結(jié)果判斷的臨界（cut-off,CO）值確定的實(shí)驗(yàn)研究資料，應(yīng)包括具體的試驗(yàn)方案、人群選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等研究資料。建議采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來(lái)選擇確定合理的CO值，如實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析存在灰區(qū)（equivocal zone），則應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。CO值建立的樣本來(lái)源選擇應(yīng)考慮到地域性、季節(jié)、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響，并明確CO值在不同的樣本類型是否有差異。對(duì)CO值建立后所產(chǎn)生的臨床靈敏度和特異性進(jìn)行充分判斷，使產(chǎn)生假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果的可能性均降至最低。

對(duì)于采用酶聯(lián)免疫分析技術(shù)的檢測(cè)試劑，在各檢測(cè)條件固定的情況下，申請(qǐng)人也可以采用確定臨界值的常用方法，通過(guò)：①確定臨界值中的n數(shù)值（臨界值=陰性樣品平均A值+n×標(biāo)準(zhǔn)偏差）；②確定陰性樣品A值的標(biāo)準(zhǔn)差；③臨床樣本臨界值的驗(yàn)證；這三個(gè)步驟檢測(cè)并計(jì)算確定試劑盒的臨界值。

（九）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及開瓶穩(wěn)定性（如涉及）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料?？紤]到樣本中抗體對(duì)儲(chǔ)存環(huán)境普遍敏感，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)各種儲(chǔ)存條件下的樣本穩(wěn)定性進(jìn)行合理的驗(yàn)證，以確認(rèn)不同類型樣本的短期、長(zhǎng)期保存條件及效期。需要冷凍保存的樣本應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。某些用于防腐、冷凍用途或起穩(wěn)定保護(hù)作用的添加劑（如疊氮化物）可能會(huì)對(duì)檢測(cè)造成影響，如涉及，請(qǐng)對(duì)該添加劑的影響進(jìn)行合理驗(yàn)證。

另外，如果要用于加熱樣本（如熱滅活）的檢測(cè)，則應(yīng)對(duì)加熱前后的ToRCH特異性抗體陽(yáng)性及陰性樣本進(jìn)行加熱因素的干擾驗(yàn)證。方法為對(duì)臨界值附近的至少10份弱陽(yáng)性加熱和未加熱樣本進(jìn)行對(duì)比檢測(cè)，比較檢測(cè)結(jié)果的差異；對(duì)至少10份陰性加熱和未加熱的樣本進(jìn)行對(duì)比檢測(cè)，比較檢測(cè)結(jié)果的差異。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（十）臨床試驗(yàn)資料

1. 研究方法

對(duì)于“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品的臨床研究，選擇已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效?？紤]到試劑盒的預(yù)期用途，臨床試驗(yàn)中陽(yáng)性和陰性樣本均應(yīng)包括一定量的非凍存樣本。

對(duì)于ToRCH特異性IgM檢測(cè)試劑，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)急性期患者樣本進(jìn)行考核試劑與參考方法的一致性研究，以評(píng)價(jià)考核試劑的臨床靈敏度和特異性。用于評(píng)價(jià)的樣本可選擇處于感染急性期患者的新鮮采集樣本（TOXOIgM項(xiàng)目不少于10例，其他三項(xiàng)不少于30例）；或者選擇商業(yè)血清轉(zhuǎn)化盤（不少于5套）；或者選擇新鮮采集樣本聯(lián)合商業(yè)血清轉(zhuǎn)化盤。參考方法可以采用用于感染急性期判斷的方法，例如：ToRCH特異性IgG抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換（動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)2份或以上的血清IgG，恢復(fù)期與急性期比較IgG呈4倍以上升高）、核酸檢測(cè)或直接抗原檢測(cè)等方法，對(duì)于ToRCH感染急性期的判斷應(yīng)密切結(jié)合患者的臨床診斷綜合進(jìn)行。建議TOXO IgM檢測(cè)試劑進(jìn)行與Sabin-Feldman染色試驗(yàn)（DT）方法結(jié)合間接免疫熒光法和/或其他可有效診斷和公認(rèn)的方法的一致性研究。

目前，部分IgG抗體親合力檢測(cè)項(xiàng)目無(wú)已上市的同類產(chǎn)品，對(duì)于該類申報(bào)試劑的臨床研究，建議以ToRCH特異性抗體血清學(xué)結(jié)果（包括血清學(xué)轉(zhuǎn)換）結(jié)合臨床診斷作為對(duì)比方法，進(jìn)行臨床研究。

2. 臨床研究單位的選擇

申請(qǐng)人在國(guó)內(nèi)不同區(qū)域選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定的區(qū)域代表性；臨床研究單位應(yīng)具有ToRCH感染疾患診療或分子生物學(xué)方法（若臨床試驗(yàn)中涉及此方法）檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和對(duì)比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3. 臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的對(duì)比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

4. 病例選擇及樣本類型

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇預(yù)期適用人群，包括高流行率地區(qū)育齡婦女及孕婦、具有ToRCH感染癥狀/體征、相似癥狀或與傳染源有密切接觸史等的人群，作為研究對(duì)象。對(duì)于ToRCH特異性IgG半定量和/或定量檢測(cè)試劑，樣本待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋檢測(cè)范圍。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。臨床研究中ToRCH特異性IgM抗體陽(yáng)性和特異性IgG抗體陰性樣本，不少于120例，IgG抗體低親合力樣本例數(shù)不少于90例，且每家醫(yī)院的陽(yáng)性和陰性樣本例數(shù)應(yīng)盡量考慮樣本的分布。對(duì)于陰性病例的選擇，也應(yīng)考慮對(duì)交叉反應(yīng)和干擾因素的評(píng)價(jià)，企業(yè)應(yīng)選擇除靶病原體之外的其他易混淆的病原體感染患者、自身免疫性疾病患者、溶血、脂血、黃疸樣本進(jìn)行檢測(cè)，以從臨床角度考察其分析特異性。

CMV等ToRCH病原體的感染率較高，對(duì)該類ToRCH特異性IgG陽(yáng)性的樣本，若隨機(jī)收樣進(jìn)行IgG抗體親合力檢測(cè)，很難獲得近期感染的低親合力樣本。因此，建議先對(duì)入組樣本進(jìn)行有針對(duì)性地篩選，如：選擇同一廠家的配套試劑盒檢測(cè)ToRCH特異性IgG抗體，選擇高濃度的IgM抗體、低濃度的IgG抗體作為親合力檢測(cè)的入組樣本；或者，選擇同一廠家的配套試劑盒檢測(cè)ToRCH特異性IgM和ToRCH特異性IgG抗體，二者同時(shí)為陽(yáng)性的樣本可作為親合力檢測(cè)的入組樣本。建議在臨床報(bào)告的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究結(jié)果中對(duì)入組樣本的篩選過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)描述。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如檢測(cè)結(jié)果一致性分析、ROC分析和陰性/陽(yáng)性符合率等。對(duì)于本類定性檢測(cè)試劑對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，常選擇配對(duì)2×2表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行χ2檢驗(yàn)或kappa檢驗(yàn)以檢驗(yàn)兩種檢測(cè)試劑檢測(cè)結(jié)果的一致性。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并驗(yàn)證其一致性是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以kappa檢驗(yàn)為例，除應(yīng)計(jì)算kappa值外，還應(yīng)對(duì)總體kappa值與“0”之間的差別是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。對(duì)于半定量檢測(cè)試劑對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，應(yīng)在上述統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)，采用Person相關(guān)系數(shù)等統(tǒng)計(jì)方法對(duì)考核試劑檢測(cè)值與對(duì)比試劑檢測(cè)值線性相關(guān)關(guān)系進(jìn)行分析。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與對(duì)比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于定量檢測(cè)試劑對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的一致性，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn)，選擇適用的回歸分析方法，如Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析等。

6. 結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中，對(duì)兩種試劑檢測(cè)結(jié)果明顯不一致的樣本，應(yīng)采用金標(biāo)準(zhǔn)或臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。如果考核試劑與對(duì)比試劑的檢測(cè)結(jié)果顯示不一致樣本均是位于二者的臨界值附近并且例數(shù)很少（如低于總例數(shù)的1%），則對(duì)不一致原因作簡(jiǎn)要分析即可，不須進(jìn)行第三方復(fù)核。注意，如果有必要選擇第三方試劑復(fù)核，建議先采用第三方試劑對(duì)一定數(shù)量的考核試劑和對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果一致的樣本（包括陽(yáng)性和陰性結(jié)果）進(jìn)行檢測(cè)，以對(duì)第三方試劑選擇的合理性進(jìn)行評(píng)估。

7. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

7.1 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

7.1.1 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

7.1.2 病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

7.1.3 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

7.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

7.2 具體的臨床試驗(yàn)情況

7.2.1 考核試劑和對(duì)比試劑的名稱、批號(hào)、有效期等信息。

7.2.2 對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

7.2.3 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、質(zhì)控品檢測(cè)情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品測(cè)量值的抽查結(jié)果評(píng)估。

7.2.4 具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

7.3 臨床研究結(jié)果及分析

7.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)灰區(qū)樣本、異常值或缺失值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

7.3.2 結(jié)果的一致性分析

計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區(qū)間。采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)定性檢測(cè)試劑進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，對(duì)半定量檢測(cè)試劑進(jìn)行線性相關(guān)性分析，對(duì)定量檢測(cè)試劑進(jìn)行一致性分析。另外考慮到對(duì)不同樣本類型以及不同人群的檢測(cè)結(jié)果可能存在一定差異，故建議對(duì)不同樣本類型及不同人群分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對(duì)考核試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。

7.4 討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究的特別說(shuō)明（如有），最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

三、參考文獻(xiàn)

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弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒抗體
及G型免疫球蛋白抗體親合力檢測(cè)試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則
編制說(shuō)明

一、編寫目的及依據(jù)

弓形蟲( Toxoplasma, TOXO ) 、風(fēng)疹病毒( Rubella virus , RV) 、巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus , CMV) 及單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV) 四種病原體，以縮寫形式ToRCH命名。上述四種病原體已引起圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)家和優(yōu)生優(yōu)育學(xué)家的關(guān)注，并廣泛應(yīng)用于圍產(chǎn)期檢測(cè)。但如何科學(xué)有效的應(yīng)用還應(yīng)基于大量的研究及相關(guān)學(xué)科的診療指南。為了規(guī)范ToRCH抗體檢測(cè)試劑的說(shuō)明書編寫，充分評(píng)價(jià)ToRCH抗體檢測(cè)試劑的性能，更加全面地進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，特此編寫本指導(dǎo)原則。

除《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）、《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑臨床研究指導(dǎo)原則》等有關(guān)體外診斷試劑的法規(guī)文件對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的總體原則性指導(dǎo)外，由于申報(bào)產(chǎn)品較多，且檢測(cè)方法、用途各異，本指導(dǎo)原則對(duì)于不同檢測(cè)原理、不同預(yù)期用途的ToRCH檢測(cè)試劑應(yīng)如何進(jìn)行說(shuō)明書編寫，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定，分析性能評(píng)估和臨床試驗(yàn)進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)范，對(duì)于一些要點(diǎn)也進(jìn)行了詳細(xì)闡述，對(duì)于申報(bào)資料中的一些常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了明確。

本指導(dǎo)原則不包括行政審批要求，不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。本指導(dǎo)原則是申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)文件，如果有能夠滿足適合的法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

二、相關(guān)問(wèn)題的說(shuō)明

（一）在說(shuō)明書中明確“不得用于無(wú)癥狀人群的產(chǎn)前篩查”。

本指導(dǎo)原則規(guī)范了產(chǎn)品預(yù)期用途為ToRCH抗體檢測(cè)，可用于ToRCH感染輔助診斷及免疫狀態(tài)的評(píng)估。IgG抗體親合力檢測(cè)，用于輔助判斷感染時(shí)間，排除近期原發(fā)性感染。并明確本類試劑尚不用作產(chǎn)前篩查。

根據(jù)市場(chǎng)需求及當(dāng)今的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，多數(shù)企業(yè)在討論過(guò)程中認(rèn)為不應(yīng)在說(shuō)明書中注明“ToRCH IgM不得用于無(wú)癥狀人群的產(chǎn)前篩查”。但是基于臨床及檢驗(yàn)科專家及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心的認(rèn)知，目前ToRCH IgM檢測(cè)假陽(yáng)性較多，檢測(cè)陽(yáng)性具有指示孕婦近期感染的作用，且后續(xù)確認(rèn)手段不完備，無(wú)法準(zhǔn)確告知孕婦是否為近期感染，易對(duì)受檢者造成嚴(yán)重的不良影響。經(jīng)反復(fù)討論，保留在說(shuō)明書中的相關(guān)描述。

（二）建議ToRCH IgM檢測(cè)試劑的預(yù)期用途定義為定性檢測(cè)。

關(guān)于ToRCH IgM檢測(cè)試劑僅可用于定性檢測(cè)和ToRCH IgM檢測(cè)試劑可用于定量檢測(cè)的討論貫穿整個(gè)指導(dǎo)原則的編寫過(guò)程。經(jīng)討論及溝通，認(rèn)為雖ToRCH IgM檢測(cè)在指示急性感染中具有一定的臨床意義，但由于檢測(cè)方法的局限性，目前無(wú)法作為準(zhǔn)確的定量試劑，且臨床中亦可以通過(guò)ToRCH IgG抗體的4倍升高指示急性感染。因此保留對(duì)ToRCH IgM檢測(cè)試劑的預(yù)期用途定義為定性檢測(cè)的建議。

（三）臨床試驗(yàn)中的樣本例數(shù)。

指導(dǎo)原則編寫之初建議臨床研究中ToRCH特異性IgM抗體陽(yáng)性和特異性IgG抗體陰性樣本不少于120例，ToRCH IgG抗體低親合力樣本例數(shù)不少于120例。企業(yè)認(rèn)為此處建議的樣本例數(shù)較高難以達(dá)到，尤其是ToRCH IgG抗體低親合力樣本，理論上更加難于獲得。鑒于ToRCH IgG抗體低親合力樣本的獲得一般需經(jīng)過(guò)在ToRCH IgM樣本陽(yáng)性中篩選獲得，較ToRCH IgM樣本陽(yáng)性更加難以獲取，綜合考慮臨床評(píng)價(jià)及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，將對(duì)ToRCH IgG抗體低親合力樣本例數(shù)的建議調(diào)整為不少于90例。

三、編寫單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。