聊聊制定參考區(qū)間建立方案時，是否需要考慮對參考個體進(jìn)行分組？的事，在體外診斷試劑研發(fā)和注冊里，可是個挺關(guān)鍵的基礎(chǔ)問題。參考區(qū)間說白了，就是咱們判斷檢測結(jié)果正常與否的那把“尺子”。這把“尺子”準(zhǔn)不準(zhǔn)、好不好用，直接關(guān)系到醫(yī)生看病、病人治療。所以，在制定建立方案時，怎么選人、怎么分組，真得好好琢磨。

制定參考個體的分組標(biāo)準(zhǔn)

答案是明確的：需要分組。這一點啊，是咱們行業(yè)里的共識，也是有根有據(jù)的要求。為啥非得分組呢？你想啊，人和人之間差別可大了去了。不同年齡的人（比如小孩、成年人、老人），身體指標(biāo)能一樣嗎？男性和女性在很多生理指標(biāo)上也有明顯差異吧？還有像血型、種族、甚至生活習(xí)慣（比如抽煙不抽煙、運動量大?。?、女性的生理周期階段、懷孕的不同時期、住在不同地方的人等等，這些因素都可能實實在在地影響到某些檢測項目的水平。

比如查性激素，不區(qū)分男女性別或者女性月經(jīng)周期的不同階段，那參考區(qū)間肯定亂套了。再比如查骨代謝標(biāo)志物，絕經(jīng)前后的女性數(shù)值差別就挺大。還有像查生長發(fā)育相關(guān)的指標(biāo)，小孩和大人放一塊兒肯定不合適。

這可不是咱們瞎琢磨出來的?！扼w外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布的重要文件）就寫得清清楚楚：“根據(jù)所篩選參考個體的特征，考慮其是否對臨床決策具有意義等情況，對其進(jìn)行分組。”你看，法規(guī)指導(dǎo)原則都強調(diào)了分組的重要性，而且是基于“對臨床決策是否有意義”這個核心點。說白了，分組就是為了讓咱們這把“尺子”更精細(xì)、更貼合實際人群特點，讓醫(yī)生用起來更準(zhǔn)確、診斷更靠譜。

那具體怎么分組呢？這活兒得靠研究者（也就是咱們研發(fā)注冊團(tuán)隊）動腦筋了。研究者應(yīng)根據(jù)檢測項目的不同，合理設(shè)計分組條件。沒有一刀切的標(biāo)準(zhǔn)。咱們得深入研究這個檢測項目本身的特性，看看它在不同人群里變化的規(guī)律。前面提到的那些因素——年齡、性別、血型、種族、晝夜節(jié)律、飲食、吸煙、運動、月經(jīng)周期、妊娠階段、采樣時間、地理位置、職業(yè)等等——都是“潛在的分組條件”。 關(guān)鍵是要看哪個或哪幾個因素，對咱們測的這個指標(biāo)影響最大、最能區(qū)分出不同的人群特征，并且這種區(qū)分對醫(yī)生判斷病情確實有幫助（也就是具有臨床意義）。

分組不是目的，目的是為了讓參考區(qū)間真正反映目標(biāo)人群的健康狀態(tài)，讓臨床診斷更精準(zhǔn)。分組不合理，要么把不同的人群混在一起，導(dǎo)致參考區(qū)間范圍太寬，掩蓋了異常值；要么把本來可以合并的人群硬拆開，增加了不必要的復(fù)雜性和樣本量需求。

參考個體的選擇與分組實踐

知道了要分組，接下來就是具體怎么選人、怎么操作了。選參考個體，也就是找那些能代表“健康”狀態(tài)的人來參加研究，這本身就有講究。指導(dǎo)原則要求得很細(xì)：得按照明確的標(biāo)準(zhǔn)，用直接抽樣的方式選人。選出來的人呢，要盡量接近咱們這個檢測項目未來實際會用的患者人群的組成。

比如說，如果這個檢測項目是面向全人群的，那選參考個體的時候，就得盡量覆蓋各個年齡段（不能光選青壯年，老人小孩也得有），男女比例要差不多（當(dāng)然，如果是性別特異性的項目另說），地域選擇也得有代表性，不能全從一個城市或一個村兒里找?？偟哪繕?biāo)是讓參考個體的分布特征，盡量接近咱們國家或目標(biāo)區(qū)域社區(qū)人群的真實分布。

怎么保證選到合格的人呢？這就得靠精心設(shè)計的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)了。注冊申請人（也就是咱們）得根據(jù)產(chǎn)品的特點，定下明確的規(guī)矩：什么樣的人算“健康”可以入選（納入標(biāo)準(zhǔn)），什么樣的人因為有某些因素（比如有相關(guān)疾病、正在吃藥、生活習(xí)慣太特殊等）可能影響結(jié)果，需要排除掉（排除標(biāo)準(zhǔn)）。 這些標(biāo)準(zhǔn)可不是拍腦袋定的，得基于對這個檢測項目可能受哪些生理或病理因素影響的充分評估。

實際操作起來，光靠一個地方找可能不夠有代表性。所以指導(dǎo)原則也建議了，最好能通過“多中心招募”的形式來找人。 意思就是聯(lián)合不同地區(qū)、不同層級的醫(yī)院或者體檢中心一起來招募合適的參考個體。這樣招來的人，地域分布更廣、背景更多樣，最終建立起來的參考區(qū)間才更“穩(wěn)當(dāng)”，適用性更強。

選好了人，確定了分組條件（比如按年齡分幾組，按性別分），在正式采血（或采集其他樣本）之前，準(zhǔn)備工作也得做足。指導(dǎo)原則里專門提到了“參考個體準(zhǔn)備”。 比如，抽血前是不是空腹？長期節(jié)食會不會有影響？喝咖啡、喝酒、抽煙，甚至吃維生素C，會不會干擾檢測結(jié)果？這些都得提前跟參考個體說清楚，讓他們按照要求做好準(zhǔn)備，這樣才能最大程度減少分析前因素帶來的誤差，保證測出來的數(shù)值能真實反映他們的生理狀態(tài)。

數(shù)據(jù)收集與分析中的分組考量

樣本采集回來，檢測做完了，拿到了一大堆數(shù)據(jù)，這時分組的重要性又體現(xiàn)出來了。數(shù)據(jù)分析不是簡單地把所有數(shù)據(jù)混在一起算個范圍就完事了。咱們得先看看，之前計劃的分組（比如按性別、按年齡段），在數(shù)據(jù)上是不是真的體現(xiàn)出了差異？這種差異有沒有統(tǒng)計學(xué)意義？是不是大到足以支持我們分開計算參考區(qū)間？

指導(dǎo)原則對“數(shù)據(jù)分組”有專門的統(tǒng)計分析要求。 不是說你想分就能分，或者不想分就不分。得用統(tǒng)計方法來檢驗。比如，如果數(shù)據(jù)看起來比較“正態(tài)”（符合鐘形曲線分布），常用的方法是做 Z 檢驗。簡單說，就是比較不同組之間平均值的差異程度，看看這個差異是不是大到不太可能是偶然發(fā)生的（也就是有統(tǒng)計學(xué)顯著性）。

Z 檢驗有個判斷的公式和標(biāo)準(zhǔn)值（Z*）。計算出來的 Z 值如果超過了 Z*，那就說明組間差異足夠顯著，支持分組；如果沒超過，可能就不需要分組或者可以合并。 這個過程需要專業(yè)的生物統(tǒng)計人員參與，選擇合適的檢驗方法，確保分組決策不是憑感覺，而是有數(shù)據(jù)支撐的。

另外，在分析過程中，還得留意有沒有“離群值”，也就是那些特別高或者特別低的點。 如果發(fā)現(xiàn)離群值，得仔細(xì)找原因。如果是檢測過程出了問題（比如操作失誤、樣本搞錯了），那可以把它剔除。如果找不到明確原因，這個點就不能隨便扔掉，得保留在數(shù)據(jù)里參與計算。 這也體現(xiàn)了科學(xué)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性。

最終，根據(jù)分組后的數(shù)據(jù)（如果需要分組的話），選擇合適的統(tǒng)計方法（比如參數(shù)法或非參數(shù)法），才能計算出每組對應(yīng)的、可靠的參考區(qū)間上下限。

總結(jié)

所以啊，回到咱們開頭的問題：制定參考區(qū)間建立方案時，是否需要考慮對參考個體進(jìn)行分組？答案是肯定的：需要。這事兒不是可有可無，而是確保參考區(qū)間科學(xué)、準(zhǔn)確、具有臨床實用價值的關(guān)鍵步驟。咱們的依據(jù)很明確，就是國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布的《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》。 根據(jù)所篩選參考個體的特征，考慮其是否對臨床決策具有意義等情況，對其進(jìn)行分組。 具體怎么分？研究者應(yīng)根據(jù)檢測項目的不同，合理設(shè)計分組條件。潛在的分組因素包括年齡、性別、生理周期等眾多可能影響檢測結(jié)果的變量。整個流程，從參考人群的規(guī)劃、個體的篩選與準(zhǔn)備，到數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析和最終確定分組區(qū)間，都必須嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范，目的就是為臨床提供一把精準(zhǔn)可靠的“健康標(biāo)尺”。